Plurdimensiaj Roloj de Ketonaj Korpoj en Brula Metabolo, Signalado kaj Terapio - El Paso, TX Doktoro pri Kiropractiko
D-ro. Alex Jimenez, Kiropractoro de La Paso
Mi esperas, ke vi ĝuis niajn blogajn afiŝojn pri diversaj sanaj, nutraj kaj lezaj rilataj temoj. Bonvolu ne hezitu nomi nin aŭ mi mem, se vi havas demandojn, kiam ŝprucas la bezonon de serĉado. Voku la oficejon aŭ mi mem. Oficejo 915-850-0900 - Ĉelo 915-540-8444 Grandaj Reĝoj. D-ro. J

Multi-Dimensiaj Roloj de Ketona Korpoj en Fuel-Metabolo, Signalo kaj Terapioj

Ketona korpoj estas kreitaj de la hepato kaj uzataj kiel energ-fonto kiam glucosa ne estas facile disponebla en la homa korpo. La du ĉefaj korpoj estas acetoacetato (AcAc) kaj 3-beta-hidroksibutrato (3HB), kvankam acetono estas la tria kaj plej malgranda abunda korpo cetona. Ketonoj ĉiam ĉeestas en la sango kaj iliaj niveloj pliigas dum fastado kaj daŭrigita ekzerco. Ketogenesis estas la biokemia procezo per kiu organismoj produktas cetonajn korpojn tra la rompo de acidaj grasaj kaj ketogenaj aminoakidoj.

Ketoneaj korpoj estas ĉefe generitaj en la mitocondria de hepataj ĉeloj. Ketogenesis okazas kiam estas malaltaj glukozo-niveloj en la sango, precipe post aliaj ĉeloj de karbono de karbono, kiel ekzemple gluceno, estis elĉerpitaj. Ĉi tiu mekanismo ankaŭ povas okazi kiam tie is nesufiĉaj kvantoj de insulino. La produktado de cetona korpoj estas finfine komencita por disponigi energion, kiu estas konservita en la homa korpo kiel grasaj acidoj. Ketogenesis okazas en la mitokondria kie ĝi estas sendependa reguligita.

abstrakta

Ketona korpo metabolo estas centra nodo en fiziologia homeostasis. En ĉi tiu recenzo ni diskutas, kiel ketonoj servas diskretajn bonajn agordojn de metabolaj roloj, kiuj optimumigas organon kaj organan agadon en diversaj nutrajxoj. restas Kaj protekti de inflamo kaj vundo en multaj organaj sistemoj. Tradicie rigarditaj kiel metabolaj substratoj enlistigitaj nur en karbohidrata limigo, freŝaj observoj substrekas la gravecon de cetona korpoj kiel esencaj metabolaj kaj signalaj mediadoroj kiam karbonhidratoj estas abundaj. Kompletigante repertuaron de konataj terapiaj ebloj por malsanoj de la nervoza sistemo, prosperaj roloj por cetona korpoj en kancero ŝprucis, kiel intrigantaj protektaj roloj en koro kaj hepato, malfermante terapiajn eblojn en obesidad rilataj kaj cardiovaskulaj. Diskutadoj en cetona metabolo kaj signalo diskutas kunordigi klasikan dogmon kun nuntempaj observoj.

Enkonduko

Ketona korpoj estas esenca alternativa metabola brulaĵo fonto por ĉiuj vivrimedoj, eŭkario, bakterioj, kaj arkea (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006, Krishnakumar et al., 2008). Ketona korpo metabolo en homoj estis plifortigita por brulabori la cerbon dum epizodaj periodoj de nutra senigo. Ketoneaj korpoj estas interplektitaj kun cruciales mamaj metabolaj vojoj kiel ekzemple β-oxidado (FAO), la tricarboxylic acid cycle (TCA), gluconeogenesis, de novo-lipogenesis (DNL), kaj biosíntesis de esteroles. En mamuloj, cetona korpoj estas produktitaj ĉefe en la hepato de FAO-derivita acetilo-CoA, kaj ili estas transportitaj al extrahepaj ŝtofoj por fina stacio. Ĉi tiu fiziologio provizas alternativan brulaĵon, kiu pliiĝas per relative mallongaj periodoj de fastado, kiu pliigas la grason de acida graso kaj malpliigas la kapablon de karbohidrato (Cahill GF Jr, 2006, McGarry kaj Foster, 1980, Robinson kaj Williamson, 1980). Ketona korpo-oxidado fariĝas grava kontribuo al ĝenerala energia mamula metabolo ene de eksterordinaraj ŝtofoj en myriado de fiziologiaj ŝtatoj, inkluzive de fastado, malsato, neonatal-periodo, post-ekzerco, gravedeco kaj adhero al malaltaj karbonhidratoj. Kolektantaj totalaj korpaj koncentriĝoj en sanaj plenkreskuloj homoj kutime elmetas cirkadajn osciladojn inter proksimume 100-250 μM, leviĝas al 1 mM post daŭrigita ekzerco aŭ 24h de fastado, kaj povas akumuli ĝis 20 mM en patologiaj statoj kiel diabetika ketoacidosis (Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson kaj Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). La homa hepato produktas ĝis 300 g da cetona korpoj tage (Balasse kaj Fery, 1989), kiuj kontribuas inter 5-20% de totala energia elspezo en nutritaj, fastitaj kaj malsataj ŝtatoj (Balasse et al., 1978; Cox et al., 2016).

Freŝaj studoj nun reliefigas imperativajn listojn por cetona korpoj en mamula ĉelo-metabolo, homeostasis kaj signalo sub ampleksa vario de fiziologiaj kaj patologiaj ŝtatoj. Ĝi apartigas de utili kiel energidona brulaĵo por ekstraj tekstoj kiel la cerbo, la koro aŭ la muskolo esquelético, la korpoj de cetona ludas gravajn paperojn kiel mediadores de señalización, la controladores de la modifo de proteino post-tradukado (PTM) kaj la moduladores de inflamo kaj la streso oxidativo. En ĉi tiu revizio ni provizas ambaŭ klasikajn kaj modernajn vidojn de la pleiotropiaj roloj de cetona korpoj kaj ilia metabolo.

Superrigardo de Ketona Korpo Metabolismo

La imposto de hepatata ketogenesis estas regita de orkestita serio de fiziologiaj kaj biokemiaj transformoj de graso. Primulaj reguladoj inkluzivas lipolizon de grasaj acidoj de triacilglycerols, transporto al kaj trans la hepatocito plasma membrano, transporto en mitocondria per karnitina palmitoyltransferasa 1 (CPT1), la β-oxidado espiral, TCA-cikla agado kaj interaj koncentriĝoj, redox-potencialo kaj la hormonaj reguligiloj de ĉi tiuj procezoj, ĉefe glucagon kaj insulino [reviziitaj en (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry kaj Foster , 1980; Williamson et al., 1969)]. Klasike ketogenesis estas vidita kiel forĵeta vojo, en kiu β-oxidation-derivita acetyl-CoA superas citrato-sintezan aktivecon kaj / aŭ oxaloacetate-disponon por condensado por formi citraton. Tri-karbona intermedio prezentas kontraŭketogenan agadon, supozeble pro sia kapablo ekspansiiĝi ​​la oxaloacetate-pool por konsumo de acetilo-CoA, sed hepata acetil-CoA-koncentriĝo sole ne determinas ketogenan ritmon (Foster, 1967; Rawat kaj Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). La reguligo de ketogenesis per hormonaj, transskribaj kaj post-tradukaj eventoj kune subtenas la nocion, ke la molekulaj mekanismoj, kiuj fiksas la kogenogenan ritmon restu nekomplete komprenita (vidu Reglamento de HMGCS2 kaj SCOT / OXCT1).

Ketogenesis okazas ĉefe en hepata mitokondria matrico ĉe taksoj proporciaj al tuta grasa oxidado. Post transportado de akilaj ĉenoj trans la mitokondriaj membranoj kaj β-oxidado, la mitokondria isoformo de 3-hydroxymethylglutaryl-CoA synthase (HMGCS2) kalkulas la sorton de condensado de acetoacetyl-CoA (AcAc-CoA) kaj acetyl-CoA por generi HMG-CoA (Fig. 1A). HMG-CoA-lyase (HMGCL) uzas HMG-CoA por liberigi acetil-CoA kaj acetoacetate (AcAc), kaj ĉi tiu lasta estas reduktita al d-β-hydroxybutyrate (d-βOHB) per fosfatidililina-dependa mitocondrial d-βOHB-deshidrogenasa (BDH1) en NAD + / NADH-coupled proksima-ekvilibra reago (Bock kaj Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). La konstanta ekvilibro de BDH1 favoras d-βOHB-produktadon, sed la proporcio de korpoj cetona AcAc / d-βOHB rekte estas proporcia al la mitokondrial NAD + / NADH-proporcio, kaj tiel BDH1 oxidoreductase-aktiveco modulas la mitocondrian redox-potencialon (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc ankaŭ povas spontanee decarboxilato al acetono (Pedersen, 1929), la fonto de dolĉa odoro en homoj, kiuj suferas ketoacidosis (tio estas, totalaj serumaj korpoj) ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6, βOHB pKa 4.7). La mekanismoj tra kiuj la korpoj cetoneoj estas transportitaj trans la mitokondria interna membrano estas nekonataj, sed AcAc / d-βOHB estas liberigitaj el ĉeloj per monocarboxilato-transportistoj (en mamuloj, MCT 1 kaj 2, ankaŭ konataj kiel soluta entreprenisto 16A-familiaj membroj 1 kaj 7 ) kaj transportita en la cirkulado al ekstrahepaj ŝtofoj por fina stacio (Cotter et al., 2011; Halestrap kaj Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 2012). Koncentriĝoj de cirkulaj cetona korpoj estas pli altaj ol tiuj en la ekstrahepaj ŝtofoj (Harrison kaj Long, 1940), kiuj indikas ketonajn korpojn transportitaj malsupren de koncentriĝo. La mutaciaj mutacioj en MCT1 asocias kun spontaneaj bukedoj de ketoacidosis, sugestante kritikan rolon en ketone-korpo-importado.

Kun la escepto de potencialaj amuzoj de cetona korpoj en ne-oxidativajn sortojn (vidi ne-oxidativajn metabolajn fatojn de cetona korpoj), hepatocitoj malhavas la kapablon metaboligi la cetona korpoj kiujn ili produktas. Ketoneaj korpoj sintezitaj de novo per hepato estas (i) katabolitaj en mitokondria de ekstrahepaj ŝtofoj al acetilo-CoA, kiu estas havebla al la TCA-ciklo por fina stacio (Fig. 1A), (ii) deturnita al la lipogenesis aŭ sterolo-sintezo-vojoj ( Fig. 1B), aŭ (iii) ekscitita en la urino. Kiel alternativa energia brulaĵo, cetona korpoj estas kuraĝe oxidigitaj en la koro, skeletaj muskoloj, kaj cerbo (Balasse kaj Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultano, 1988 ). Extrahepata mitokondria BDH1 katalizas la unuan reagon de βOHB-oxidado, igita ĝin reen AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Citoplasma d-βOHB-dehidrogenasa (BDH2) kun nur 20-sekvenca identeco al BDH1 havas altan Km por cetona korpoj, kaj ankaŭ okupas rolon en fero-homeostasis (Davuluri et al., 2016, Guo et al., 2006). En ekstrahepata mitokondria matrico, AcAc estas aktivigita al AcAc-CoA tra interŝanĝo de CoA-alia de succinyl-CoA en reago katalizita de unika mamulo CoA transferase, succinyl-CoA: 3-oxoacid-CoA transferase (SCOT, CoA transferase; kodita de OXCT1), per proksima ekvilibra reago. La libera energio liberigita per hidrolizo de AcAc-CoA estas pli granda ol tiu de succinyl-CoA, favorante akformadon de AcAc. Tiel ketona korpo oxidativa fluo okazas pro amasa ago: abunda provizo de AcAc kaj rapida konsumo de acetilo-CoA per citrato-sintezo favoras formadon AcAc-CoA (+ succinate) de SCOT. Notinde, kontraste kun glukozo (hexokinasa) kaj grasaj acidoj (acyl-CoA-sintetasoj), la aktivigo de cetona korpoj (SCOT) en formo oxidizable ne postulas la inversion de ATP. Reago reversible AcAc-CoA thiolase [katalizita de iu el la kvar mitokondriaj reagoj tiolasoj kodita de ĉu ACAA2 (kodanta enzimon, konita kiel T1 aŭ CT), ACAT1 (kodigo de T2), HADHA aŭ HADHB produktas du molekulojn de acetilo-CoA, kiuj eniras la ciklon TCA (Hersh kaj Jencks, 1967; Stern et al. , 1956; Williamson et al., 1971). Dum ketotaj ŝtatoj (tio estas, totalaj serpetoj> 500 μM), cetona korpoj fariĝas signifaj kontribuantoj al energia elspezo kaj estas uzataj en ŝtofoj rapide ĝis ĝisdatiĝo aŭ saturado de oxidado okazas (Balasse et al., 1978; Balasse kaj Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Tre malgranda frakcio de hepatoj derivitaj de hepatoj povas esti facile mezurita en la urino, kaj uzado kaj reabsorcio-indicoj de la reno estas proporcia al cirkula koncentriĝo (Goldstein, 1987, Robinson kaj Williamson, 1980). Dum statoj tre ketóticos (> 1 mM en plasmo), la ketonuria funkcias kiel raportisto semi-cuantitativo de cetos, kvankam la plej multaj atestoj clínicos de la korpoj de urino de la urino detektas AcAc sed ne βOHB (Klocker et al., 2013).

Ketogenaj Substratoj kaj ilia Efiko sur Hepatocito Metabolismo

Ketogeniaj substratoj inkluzivas grasajn acidajn kaj aminoacidojn (Fig. 1B). La katabolo de aminoácidos, precipe leŭkino, generas ĉirkaŭ 4% de cetona korpoj en post-absorptiva stato (Thomas et al., 1982). Tiel la acetyl-CoA-substrato-poolo por generi cetetajn korpojn ĉefe derivas de grasaj acidoj, ĉar dum ŝtatoj de malpliigita karbonhidrata provizo, piruvato eniras la hepatan TCA-ciklon ĉefe per anaplerosis, tio estas, ATP-dependa karboxilacio al oxaloacetato (OAA) aŭ al malate (MAL), kaj ne oxidativa decarboxilato al acetilo-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). En hepato, glukozo kaj piruvato kontribuas neglekte al ketogénesis, eĉ kiam piruvataro-decarboxilacio al acetilo-Coa estas maksimuma (Jeoung et al., 2012).

Acetyl-CoA submetas plurajn rolojn integrajn al la hepata intermediaria metabolo preter ATP-generacio per finaĵa oksidado (ankaŭ vidas La integriĝon de cetona korpo metabolo, post-traduka modifo kaj ĉelo-fiziologio). Acetyl-CoA aktuale aktivigas (i) pyruvate carboxylase (PC), tiel aktivigante metabola kontrolo-mekanismon kiu pliigas anaplerotan eniron de metabolitoj en la TCA-ciklon (Owen et al., 2002, Scrutton kaj Utter, 1967) kaj (ii) piruvate dehydrogenase kinase, kiu fosforola kaj malhelpas piruvaton dehidrogenasa (PDH) (Cooper et al., 1975), tiel plifortigante la fluon de piruvato en la TCA-ciklon per anaplerosis. Plie, citoplasma acetilo-CoA, kies naĝejo pliiĝas per mekanismoj, kiuj konvertas mitocondrian acetyl-CoA al transporteblaj metabolitoj, detenas la grasan acidan oxidadon: acetyl-CoA carboxylase (ACC) kataligas la konvertiĝon de acetilo-CoA al malonyl-CoA, la lipogena substrato kaj allosteria inhibidor de mitokondria CPT1 [reviziita en (Kahn et al., 2005; McGarry kaj Foster, 1980)]. Tiel, la mitocondrial acetyl-CoA-naĝejo ambaŭ reguligas kaj estas reguligita per la forĵeta vojo de ketogenesis, kiu orkestras ŝlosilajn aspektojn de hepata intermedia metabolo.

Ne-oxidativaj Metabolaj Fatoj de Ketono Bodioj

La superreganta sorto de hepato-derivitaj ketonoj estas SCOT-dependa ekstrahepata oxidado. Tamen, AcAc povas esti eksportita de mitokondria kaj utiligita en anabolaj vojoj per konvertiĝo al AcAc-CoA per dependa reago de ATP kataligita per citoplasma acetoacetil-CoA-sintetasa (AACS, Fig. 1B). Ĉi tiu vojo estas aktiva dum cerba evoluo kaj en lactado Mamaria glando (Morris, 2005; Robinson kaj Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS ankaŭ estas tre esprimita en adiparo ŝtofo, kaj aktivigitaj osteoclastoj (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). Cytoplasmic AcAc-CoA povas esti aŭ direktita per citosólica HMGCS1 al sterolo-biosíntesis, aŭ ĉifrita de ĉu de du citoplasmaj tiolasoj al acetyl-CoA (ACAA1 kaj ACAT2), carboxilata al malonyl-CoA, kaj kontribuas al la sintezo de grasaj acidoj (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Webber kaj Edmond, 1977).

Dum la fiziologia signifo ankoraŭ devas esti establita, ketonoj povas servi kiel anabolaj substraĵoj eĉ en la hepato. En artefaritaj eksperimentaj kuntekstoj, AcAc povas kontribui al la duono de la ĵus sintezita lipido, kaj ĝis 75% de nova sintezita kolesterolo (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Pro tio ke AcAc estas derivita de nekompleta hepata grasa oxidado, la kapablo de AcAc kontribui al lipogenesis en vivo implicus hepatan senprudentan bicikladon, kie grasoj derivitaj de ketonoj povas esti uzataj por lipida produktado, kia ajn fiziologia signifo postulas eksperimentan validigon, sed povus servi adaptaj aŭ maladaptivaj roloj (Solinas et al., 2015). AcAc avide provizas kolesterogénesis, kun malalta AACS Km-AcAc (~ 50 μM) favorante aktivigon de AcAc eĉ en la nutrata stato (Bergstrom et al., 1984). La dinamika rolo de citoplasmeta cetona metabolo estis sugestita en primaraj mikraj embriaj neŭronoj kaj en 3T3-L1 derivitaj-adipocetoj, kiel AACS-frapado difektis diferenciĝon de ĉiu ĉelo-tipo (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). La frapado de AACS en musoj en vivo malpliigis seruman kolesterolon (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, mastro transskriba reguligilo de kolesterolo-biosíntesis, kaj peroxisome proliferador aktivigita ricevilo (PPAR) -γ estas AACS-transskriba aktivigiloj, kaj reguligi ĝian transskribon dum neurita evoluo kaj en la hepato (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). Kune, la metabolo de ketona ketona korpo povas esti grava en elektitaj kondiĉoj aŭ malsanaj naturaj historioj, sed estas netaŭgaj por forigi la hepatojn derivitaj de hepatoj, kiel maksimuma hiperketememio okazas en la opcio de selectiva difekto de la primara oxidativa sorto per perdo de funkciaj mutacioj al SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulado de HMGCS2 kaj SCOT / OXCT1

La diverĝo de mitokondrialo de la geno kodanta citosolican HMGCS okazis frue en vertebra evoluado pro la bezono subteni hepatan ketogenesis en specioj kun altaj cerbo al korpa pezo (Boukaftane et al., 1994; Cunnane kaj Crawford, 2003). Naturaj mutacioj de malrapida funkcio HMGCS2 en homoj kaŭzas batalojn de hipoglucemia hipoketota (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). Fortika esprimo HMGCS2 estas limigita al hepatocitoj kaj kolonia epitelio, kaj ĝia esprimo kaj enzimata agado estas kunordigitaj per diversaj mekanismoj (Mascaro et al., 1995, McGarry kaj Foster, 1980, Robinson kaj Williamson, 1980). Dum la plena amplekso de fiziologiaj statoj, kiuj influas HMGCS2, bezonas plian klarigon, ĝia esprimo kaj / aŭ aktiveco estas reguligita dum la frua postnatula periodo, envejecimiento, diabeto, malsato aŭ ingesto de ketogenia dieto (Balasse kaj Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). En la feto, la metilación de la regiono flanqueante de 5 de la geno Hmgcs2 inversa correlaciona kun lia transskribo, kaj estas parte renversita post naskiĝo (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983). Simile, la hepata Bdh1 elmontras evoluan modelon de evoluo, pliiĝanta de naskigxo al malfruo, kaj ankaŭ estas induktita de ketogenia dieto en fibroblasta faktoro de kresko (FGF) -21-dependa maniero (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). Ketogenesis en mamuloj estas tre respondema al ambaŭ insulinoj kaj glucagonoj, subpremitaj kaj stimulitaj, respektive (McGarry kaj Foster, 1977). La insulino subpremas la lipipizon de la ŝtofo adiposa, tial ĝi forigas ketogénesis de lia substrato, dum kiu la glucágono pliigas la fluon ketogénica per rekta efekto en la hepato (Hegardt, 1999). Hmgcs2-transskribo estas stimulita per forkhead-transskriba faktoro FOXA2, kiu estas detenita per insulino-fosfatidillinositol-3-kinase / Akt, kaj estas induktita de glucagon-cAMP-p300-signalo (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPARA (Rodriguez et al., 1994) kune kun ĝia celo, FGF21 (Badman et al., 2007) ankaŭ induktas Hmgcs2-transskribon en la hepato dum malsato aŭ administrado de ketogenia dieto (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007). Indukado de PPARA povas okazi antaŭ la transiro de fato al novnova fiziologio, dum FGF21-aktivigo povas esti favorita en la frua novatala periodo per βOHB-interrompita inhibo de histone-diaklaseo (HDAC) -3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (mamala objektivo de kompleksa rapamikina 1) dependa inhibo de PPARA-transskriba aktiveco estas ankaŭ ŝlosila reguladoro de Hmgcs2-genia esprimo (Sengupta et al., 2010), kaj hepato PER2, majstra cirkadia oscilo, nerekte reguligas Hmgcs2-esprimon (Chavan et al ., 2016). Freŝaj observoj indikas, ke ekstrahepata tumoro-induktita interleukino-6 difektas ketogenesis per PPARα-forigo (Flint et al., 2016). Malgraŭ ĉi tiuj observoj, estas grave rimarki, ke fiziologiaj ŝanĝoj en Hmgcs2-genera esprimo ne estis mekanike ligita al la protekto de HMGCS2 aŭ al varioj de ketogenia ritmo.

La aktiveco de enzimoj de HMGCS2 estas reguligita per multaj PTMoj. HMGCS2-serina fosforilacio plibonigis ĝian agadon in vitro (Grimsrud et al., 2012). La aktiveco de HMGCS2 estas detenita alosterie por succinilo succinilo-CoA kaj de residuo de lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe kaj Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). La sukceso de HMGCS2, HMGCL kaj BDH1-lisinaj restaĵoj en hepataj mitokondroj estas celoj de la NAD + dependa deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). La aktiveco de HMGCS2 ankaŭ estas plibonigita per la solida disko de SIRT3, kaj eblas, ke kroŝalo inter akustilado kaj succinado reguligas la aktivecon de HMGCS2 (Rardin et al., 2013, Shimazu et al., 2013). Malgraŭ la kapablo de ĉi tiuj PTMoj reguligi HMGCS2 Km kaj Vmax, fluctuoj de ĉi tiuj PTMs ankoraŭ ne zorgeme mapis kaj ne estis konfirmitaj kiel mekanikaj ŝoforoj de ketogenesis en vivo.

SCOTO esprimas en ĉiuj mamulaj ĉeloj, kiuj portas mitokondriojn, krom tiuj de hepatocitoj. La graveco de SCOT-aktiveco kaj ketolizo estis pruvis en SCOT-KO musoj, kiuj elmontris unuforman mortigaĵon pro hiperketemia hipoglucemio ene de 48h post naskiĝo (Cotter et al., 2011). La perdo-specifa perdo de ŝtofo en neŭronoj aŭ skeletaj miokitoj induktas metabolajn anormalojn dum malsato, sed ne mortigas (Cotter et al., 2013b). En homoj, SCOT-deficito prezentas frue en la vivo kun severa ketoacidosis, kaŭzante letargio, vomado kaj komo (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Titolo kaj Cornblath, 1972). Relative malgranda estas konata ĉe la ĉela nivelo pri SCOT-geno kaj proteinoj-esprimaj reguligiloj. Oxct1-mRNA-esprimo kaj SCOT-proteino kaj agado malpliiĝas en ketotaj ŝtatoj, eble per PPAR-dependaj mekanismoj (Fenselau kaj Wallis, 1974; Fenselau kaj Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al ., 2001; Wentz et al., 2010). En diabeto-ketoacidosis, la malakordo inter hepatata ketogénesis kaj ekstrahepata oksidado fariĝas plimalbonigita per difekto de SCOT-agado. La sobreexpremado de insulina-sendependa glukozo-transportilo (GLUT1 / SLC2A1) en kartiomiokitoj ankaŭ malhelpas la genetikan esprimon de Oxct1 kaj malregulas ketonajn finaĵojn de oxidacio en ne-ketota stato (Yan et al., 2009). En hepato, Oxct1-mRNA-abundeco estas subpremita de microRNA-122 kaj histona metilación H3K27me3, kiu estas evidenta dum la transiro de feto ĝis la novnova periodo (Thorrez et al., 2011). Tamen, forigo de hepata esprimo de Oxct1 en la postnata periodo estas ĉefe atribuita al la evakuado de Oxct1-esprimantaj hematopoytajn progenitojn de la hepato, anstataŭ perdo de antaŭe ekzistanta Oxct1-esprimo en terminalflankaj diferencitaj hepatocitoj. Fakte, esprimo de Oxct1-mRNA kaj SCOT-proteino en diferencitaj hepatocitoj estas ekstreme malalta (Orii et al., 2008).

SCOT ankaŭ reguligas PTM. La enzimo estas hiperacetilada en cerbo de SIRT3 KO-musoj, kiu ankaŭ montras malpliigitan produktadon de acetilo-CoA dependa (Dittenhafer-Reed et al., 2015). Ne-enzimata nitrado de tirosina restaĵoj de SCOT ankaŭ mildigas sian aktivecon, kiu estis raportita en koroj de diversaj diabetaj musoj-modeloj (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Kontraŭe, tritofana resta nitraĵo pliigas SCOT-aktivecon (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Molekulaj mekanismoj de residaj-specifa nitrado aŭ de-nitrado desegnita por moduli SCOT-agadon povas ekzisti kaj postulas klarigon.

Diskutadoj en Eksterordinara Ketogenezo

En mamuloj la primara ketogena organo estas hepato, kaj nur hepatocitoj kaj epiteliaj ĉeloj esprimas abunde la mitokondrian isoformon de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry kaj Foster, 1980; Robinson kaj Williamson, 1980) . Anaerobia bakteria fermentado de kompleksaj polisacaridoj produktas butyrato, kiu estas sorbita de kolokokoj en mamuloj por fina stacio de oxidacio aŭ ketogenesis (Cherbuy et al., 1995), kiuj povas okupi rolon en kolokoktele diferencigo (Wang et al., 2016). Kun la escepto de ĉeloj epiteliales kaj hepatocitos, la HMGCS2 preskaŭ forestas en ĉiuj aliaj ĉeloj mamíferos, sed la perspektivo de ketogenesis extrahepática estis levita en ĉeloj tumorales, astrokitoj de la centra nervoza sistemo, la reno, la ĉeloj β pancreáticas, la epitelio de pigmento retinales (RPE ), kaj eĉ en skeletaj muskoloj (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). Ectopic HMGCS2 estis observita en ŝtofoj kiuj malhavas de netetogenika kapablo (Cook et al., 2016, Wentz et al., 2010), kaj HMGCS2 montras eventualajn ketogenesis-sendependajn 'lunlumadon', inkluzive ene de la ĉela kerno (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Ajna ekstera ŝtofo, kiu rustigas cetonajn korpojn, ankaŭ havas la eblon amasigi cetetajn korpojn per sendependaj mekanismoj de HMGCS2 (Fig. 2A). Tamen, ne ekzistas ekstrakta ŝtofo, en kiu stabila korpo-koncentriĝo de ketono superas tion en la cirkulado (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison kaj Long, 1940), substrekante, ke ketoneaj korpoj estas transportitaj malsupren. Koncentriĝo gradiente tra MCT1 / 2-dependaj mekanismoj. Unu mekanismo de ŝajna extrahepata ketogenesis eble reflektas relatan difekton de cetona oxidado. Pliaj potencaj eksplikoj falas ene de la regno de cetona korpa formado. Unue, la nova ketogenesis povas okazi per revertebla enzimata agado de thiolase kaj SCOT (Weidemann kaj Krebs, 1969). Kiam la koncentriĝo de acetilo-CoA estas relative alta, reagoj kutime respondecas pri AcAc-oxidado funkcias en la reversa direkto (GOLDMAN, 1954). Dua mekanismo okazas kiam β-oxidation-derivitaj intermedioj amasigas pro TCA-ciklo-buklo-buklo, AcAc-CoA estas konvertita al l-βOHB-CoA per reago katalizita per mitocondrial 3-hydroxyacyl-CoA-deshidrogenasa, kaj plue per 3-hydroxybutyryl CoA deacylase al l-βOHB, kiu estas indistinguigebla per maso-spektrometrio aŭ resona spektroskopio de la fiziologia enantiomero d-βOHB (Reed kaj Ozand, 1980). l-βOHB povas esti cromatografie aŭ enzimate distingita de d-βOHB, kaj estas ĉeestanta en ekstrahepaj ŝtofoj, sed ne en hepato aŭ sango (Hsu et al., 2011). Hepata ketogenesis produktas nur d-βOHB, la sola enantiomero, kiu estas BDH-substrato (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed kaj Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982 ). Tria HMGCS2-sendependa mekanismo generas d-βOHB per aminoakta katabolo, precipe tio de leucino kaj liso. Kvara mekanismo nur ŝajnas ŝajne pro etikedo de artefakto kaj tiel nomiĝas pseudoketogenesis. Ĉi tiu fenomeno povas esti atribuita al la reversibleco de la SCOT kaj thiolase reagoj, kaj povas kaŭzi superrestimadon de cetona korpo-vendo pro la izotopa diluvo de cetona korpo-streĉilo en ekstrahepata histo (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988) . Tamen, pseudoketogénesis povas esti neevitebla en plej multaj kuntekstoj (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Skemo (Fig. 2A) indikas utilajn alirojn por apliki dum konsiderante levita histo konstanta ŝtata koncentriĝo de ketonoj.

Renano ĵus ricevis atenton kiel potenciale ketogenia organo. En la granda plimulto de la ŝtatoj, la reno estas pura konsumanto de hepatoj derivitaj de hepatoj, ekscitantaj aŭ reabsorbantaj cetona korpojn de la sango, kaj reno ĝenerale ne estas reto generatoro aŭ koncentristo (Robinson kaj Williamson, 1980). La aŭtoroj de klasika studo konkludis, ke minimuma rena ketogenesis kvanta en artefarita eksperimenta sistemo ne estis fiziologie grava (Weidemann kaj Krebs, 1969). Ĵus, la rena ketogenesis estis inferita en diabetiko kaj autofago deficiente modeloj de musoj, sed estas pli verŝajne, ke la movadoj de plur-organoj en metabola hejtostasis ŝanĝas integralan cetona metabolo per enigoj en pluraj organoj (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Freŝa publikigado sugestis rena ketogenesis kiel protekta meĥanismo kontraŭ isquemia-reperfemia vundo en la reno (Tran et al., 2016). Absoluta konstanta stato Koncentriĝoj de βOHB el ekstraktoj de musoj rena histo estis raportitaj je ~ 4-12 mM. Por provi ĉu ĉi tio estis tenebla, ni kalkulis βOHB-koncentriĝojn en renaĵoj el nutritaj kaj 24h rapiditaj musoj. La koncentriĝoj de serumo βOHB pliigis de 100 μM al 2 mM kun 24h fasting (Fig. 2B), dum rena konstanta stato βOHB-koncentriĝoj proksimiĝas 100-μM en la nutrita stato, kaj nur 1-mM en la 24h-fastita stato (Fig. 2C-E) , observoj, kiuj estas konsekvencaj kun koncentriĝoj kvantitaj antaŭ 45 jaroj (Hems and Brosnan, 1970). Ĝi restas ebla, ke en ketotaj ŝtatoj, hepatoj derivitaj de hepato-korpoj povus esti reoprotectaj, sed evidentecoj por rena ketogenesis postulas plian substantivon. Konkura evidenteco, kiu subtenas veran eksterordinaran ketogenesion, estis prezentita en RPE (Adijanto et al., 2014). Ĉi tiu intrigante metabola transformo sugestis potenciale permesi RPE-derivitajn ketonojn flui al fotoreceptoro aŭ Müller glio ĉeloj, kiuj povus helpi en la regenerado de fotoreceptor ekstera segmento.

βOHB kiel signalo Mediatoro

Kvankam ili estas energie riĉaj, cetona korpoj praktikas provokajn "ne-kanonajn" signaligajn listojn en ĉela homeostasis (Fig. 3) (Newman kaj Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Ekzemple, βOHB malhelpas Class I-HDAC-aĵojn, kiuj pliigas histoneklacion kaj tiel induktas la esprimon de genoj kiuj malpliigas oxidan streson (Shimazu et al., 2013). βOHB mem estas histona kovalenta modifilo ĉe lisina restaĵoj en liveroj de fastita aŭ streptozotokino induktita diabetaj musoj (Xie et al., 2016) (ankaŭ vidu sube, La integriĝo de cetona korpo metabolo, post-traduka modifo, kaj ĉela fiziologio, kaj ketona korpoj, oxidativa streso kaj neuroprotektado).

βOHB ankaŭ estas efikilo per G-proteinoj kunigitaj riceviloj. Tra neklaraj molekulaj mekanismoj, ĝi subpremas simpátican nervan sistemon kaj reduktas tutan energian elspezon kaj koron-imposton per inhibado mallonga ĉeno acida graso signalo tra G proteino kunigita ricevilo 41 (GPR41) (Kimura et al., 2011). Unu el la plej studitaj signaloj de βOHB progresas per GPR109A (ankaŭ konata kiel HCAR2), membro de la sub-familio GPCR-acida hidrokarboxila esprimita en adipaj ŝtofoj (blanka kaj bruna) (Tunaru et al., 2003) kaj en imuna ĉeloj (Ahmed et al., 2009). βOHB estas la sola konata endogena ligandro de GPR109A-ricevilo (EC50 ~ 770 μM) aktivigita de d-βOHB, l-βOHB, kaj butyrate, sed ne AcAc (Taggart et al., 2005). La alta koncentriĝa sojlo por GPR109A-aktivigo estas atingita per adherence al ketogena dieto, malsato aŭ dum ketoacidosis, kaŭzante inhibicion de adiposa histo lipolizo. La efekto anti-lipolítico de GPR109A trairas la inhibición de la adenila cícla kaj ĝi malpliigas la cAMP, detenante hormona sentema triglicerida lipasa (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Ĉi tio kreas negativan rimedon en kiu koszo metas modulaman bremson en ketogenesis per malpliigo de liberigo de ne-esterigitaj grasaj acidoj de adipokitoj (Ahmed et al., 2009, Taggart et al., 2005), efiko kiu povas esti kompensita per La simpática stirado kiu stimulas lipolizon. Niakino (vitamino B3, nicotina acida) estas potenca (EC50 ~ 0.1 μM) ligandro por GRP109A, efike uzata dum jardekoj por dislipidemioj (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Dum niacino plibonigas reverŝan kolesterolon-transporton en macrofagoj kaj reduktas atherosclerotajn lezojn (Lukasova et al., 2011), la efikoj de βOHB sur atherosclerotaj lezoj restas nekonataj. Kvankam la ricevilo de GPR109A praktikas protektajn listojn, kaj interesaj rilatoj ekzistas inter ketogena dieta uzo en streko kaj neurodegenerativaj malsanoj (Fu et al., 2015, Rahman et al., 2014), protekta rolo de βOHB per GPR109A ne estis pruvita en vivo.

Fine, βOHB povas influi la apetiton kaj saturon. Meta-analizo de studoj, kiuj mezuris la efikojn de ketogeniaj kaj tre malaltaj energiaj dietoj, konkludis, ke partoprenantoj konsumantaj ĉi tiujn dietojn montras pli altan satiecon, kompare kun kontrolo-dietoj (Gibson et al., 2015). Tamen, komprenebla klarigo por ĉi tiu efiko estas la pliaj metabolaj aŭ hormonaj elementoj, kiuj povus moduli la apetiton. Ekzemple, musoj subtenitaj sur dieta ketogena dieto elmontris pliigitan energian elspezon kompare al chow kontrolitaj musoj, malgraŭ simila simila kaliko, kaj cirkulante leptino aŭ genoj de peptidoj reguligantaj nutra konduto ne ŝanĝiĝis (Kennedy et al., 2007). Inter proponitaj mekanismoj, kiuj sugestas, ke la βOHB-forigo de la apetito inkluzivas ambaŭ signalan kaj oxidadon (Laeger et al., 2010). La specifa forigo de hepatocito de cirktaj ritoj de genoj (Per2) kaj cromatina imunoprecipitado malkaŝis, ke PER2 rekte aktivigas la genon Cpt1a, kaj nerekte reguligas Hmgcs2, kaŭzante malsukcesitan ketosis en Per2-frapetaj musoj (Chavan et al., 2016). Ĉi tiuj musoj elmetis difektitan manĝaĵan anticipon, kiu estis parte restarigita per sistika βOHB-administrado. Estus necesaj estontaj studoj por konfirmi la centran nervozan sistemon kiel rektan celon de βOHB, kaj ĉu cetona oxidado estas necesa por la observitaj efikoj aŭ ĉu alia signalo-mekanismo estas implikita. Aliaj esploristoj alpreĝis la eblecon de loka astrokito-derivita ketogenesis ene de la ventromedia hipotalamo kiel regulador de manĝaĵo, sed ĉi tiuj antaŭaj observoj ankaŭ profitigos de genetikaj kaj fluaj-taksadoj (Le Foll et al., 2014). La rilato inter koszo kaj nutra senigo restas interesa ĉar malsato kaj saturo estas gravaj elementoj en malsukcesaj provoj de perdo de pezo.

Integriĝo de Ketona Korpo Metabolo, Post-Tradukanta Modifo, kaj Ĉelo Phisiologio

Ketoneaj korpoj kontribuas al kuŝejoj de acetilo-CoA, ŝlosila interaĵo, kiu montras elstarajn rolojn en ĉela metabolo (Pietrocola et al., 2015). Unu rolo de acetilo-CoA servas kiel substrato por akustilado, enzimate-katalizita histona kovalenta modifo (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Granda numero da proteinoj mitocondrias dinamike acetiladas, multaj de kiuj povas okazi per mekanismoj ne enzimáticos, ankaŭ ŝprucis de studoj de komputika proteomiko (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu et al., 2010). La litizaj diakalkuloj uzas zinkan koforon (ekz. nucleocytosolic HDAC) aŭ NAD + kiel ko-substrato (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). La acetylproteomo funkcias kiel sensor kaj efektoro de la tuta ĉela ĉela acetilo-CoA-pool, kiel fiziologiaj kaj genetikaj manipulaĵoj ĉiu rezulto en ne-enzimataj tutmondaj variadoj de acetilado (Weinert et al., 2014). Kiel intracelular metabolites utilas kiel moduladores de lisina restaĵo-acetilado, gravas konsideri la rolon de cetona korpoj, kies abundo estas tre dinamika.

βOB estas modifilo epigenetika per almenaŭ du mekanismoj. Pliigita βOHB-niveloj induktitaj de fastado, kalika limigo, rekta administrado aŭ daŭrigita ekzerco provokas HDAC-inhibicion aŭ histone-acetyltransferasa-aktivigon (Marosi et al., 2016, Sleiman et al., 2016) aŭ al oxidative stress (Shimazu et al., 2013). β OHB-inhibo de HDAC3 povus reguligi ĵus naskita metabola fiziologio (Rando et al., 2016). Sendepende, βOHB mem rekte modifas la histone-lisinajn restaĵojn (Xie et al., 2016). Longaj fastoj, aŭ steptozotocin-induktitaj diabetaj ketoacidosis pliigis histone β-hydroxybutyrylation. Kvankam la nombro de lisina β-hidroksibutilariĝo kaj akustilaj ejoj estis komparebla, steichiometrie pli granda histona β-hidroksibutilacio ol akcellado estis observita. Distingaj genoj estis efikitaj de histone-lisina β-hydroxybutyrylation, kontraŭ acetilacio aŭ metilato, sugestante distingajn ĉelajn funkciojn. Ĉu β-hidroksibuto estas spontanea aŭ enzimata, ĝi ne scias, sed vastigas la gamon de mekanismoj per cetona korpo, dinamike influas transskribon.

Esencaj ĉeloj-riprogramaj eventoj dum kalika limigo kaj nutra senco povas esti interrompitaj en SIRT3- kaj SIRT5-dependaj mitokondriaj diakalkulado kaj desuccinylation, respektive, reguligante cetogenajn kaj ketolitajn proteinojn ĉe post-traduka nivelo en hepato kaj ekstrahepaj ŝtofoj (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Malgraŭ tio, ke ĉi tiu stoichiometria komparado de okupataj lokoj ne necese ligas rekte al moviĝoj de metabola fluo, mitokondria akrelado estas dinamika kaj povas esti pelita per acetyl-CoA-koncentriĝo aŭ mitokondria pH, anstataŭ enzimataj acetiltransferazoj (Wagner kaj Payne, 2013). Tiu SIRT3 kaj SIRT5-modulaj aktivecoj de cetona korpo metaboliganta enzimojn provokas la demandon de la reciproka rolo de ketonoj en skulptado de la acetylproteoma, succinylproteome kaj aliaj dinamikaj ĉelaj celoj. Efektive, kiel variadoj de ketogenesis reflektas NAD + koncentriĝojn, cetona produktado kaj abundo povus reguligi sirtuin-agadon, tiel influante totalajn acetil-CoA / succinyl-CoA-poolojn, la acilproteomon, kaj tiel mitokondrial kaj ĉelan fiziologion. β-hidroksibutilación de restaĵoj de lizina enzimoj povus aldoni alian tavolon al ĉela reprogramado. En ekstrahepaj ŝtofoj, cetona korpo-oxidado povas stimuli analogajn ŝanĝojn en ĉelo-homeostasis. Dum la kupeo de akvilaj cooj estas tre reguligita kaj kunordigas larĝan spektron de ĉelaj ŝanĝoj, la kapablo de cetona korpo por rekte formi ambaŭ mitocondriajn kaj citoplasmajn koncentriĝojn de acetilo-CoA postulas eltiron (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen kaj Thompson, 2012). Pro tio ke la koncentriĝoj de acetyl-CoA estas tre reguligitaj, kaj la acetilo-CoA estas membrana impermeante, ĝi estas grave konsideri la ŝoforŝanĝojn kunordigante la acetyl-CoA-homeostasis, inkluzive de la produktokondiĉoj kaj fina stacio en la TCA-ciklo, konvertiĝo en cetona korpoj, mitokondrialoj Eksplodo per karnitina acetiltransferasa (CrAT), aŭ acetyl-CoA-eksportado al citozo post konvertiĝo al citrato kaj liberigo per ATP citrate lyase (ACLY). La ŝlosilaj roloj de ĉi tiuj lastaj mekanismoj en ĉelo-acetilproteo kaj homeostasis postulas interparolantan komprenon pri la roloj de ketogenesis kaj cetona oxidado (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen kaj Thompson, 2012). Konverĝaj teknologioj en metabolo kaj acilproteomoj en la fikso de genetike manipulitaj modeloj devos specifi celojn kaj rezultojn.

Anti- kaj Pro-Inflamaj Respondoj al Ketono Bodioj

Ketosis kaj cetona korpoj modulas inflamon kaj imunan ĉelan funkcion, sed diversaj kaj eĉ discrepaj mekanismoj estis proponitaj. Longa nutra senigo reduktas inflamon (Youm et al., 2015), sed la kronika koszo de tipo 1-diabeto estas pro-inflamma stato (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie kaj Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Roloj de signalo bazitaj en mekanismo por βOHB en inflamo ŝprucas ĉar multaj ĉeloj de imuna sistemo, inkluzive de macrófagos aŭ monocitoj, esprimas abunde GPR109A. Dum βOHB praktikas superregante kontraŭinflaman respondon (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altaj koncentriĝoj de cetona korpoj, aparte AcAc, povas ekscii respondo pro-inflamatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie kaj Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Kontraŭ-inflamaj listoj de GPR109A-ligandoj en atherosclerosis, obesidad, inflamatoria intesto-malsano, neŭrologia malsano kaj kancero estis reviziitaj (Graff et al., 2016). GPR109A-esprimo estas pliigita en RPE-ĉeloj de diabetaj modeloj, homaj diabetaj pacientoj (Gambhir et al., 2012), kaj en microglia dum neurodegeneracio (Fu et al., 2014). Kontraŭinflamaj efikoj de βOHB plibonigas GPR109A sobreexpremon en RPE ĉeloj, kaj abrogata per farmakologia inhibicio aŭ genetika frapado de GPR109A (Gambhir et al., 2012). βOHB kaj exogenaj nicotinaj acidoj (Taggart et al., 2005), ambaŭ asignas kontraŭinflamatoriajn efikojn en TNFα aŭ LPS-induktitajn inflamojn malpliigante la nivelojn de pro-inflamatoriaj proteinoj (iNOS, COX-2) aŭ sekretaj citokinoj (TNFα, IL-1β, IL-6, CCL2 / MCP-1), parte tra inhibante translokigo de NF-κB (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). βOHB malpliigas ER-streĉon kaj la NLRP3-inflammasome, aktivigante la antioksidan stresan respondon (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Tamen, en neurodegenerativa inflamo, GPR109-dependa βOHB-interrompita protekto ne implicas inflamatoriajn mediatorojn kiel MAPK-vojan signalon (ekz. ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), sed eble postulas COX-1-dependa PGD2-produktado (Rahman et al., 2014). Estas interese ke la macrofago GPR109A devas praktiki neuroprotectan efikon en modelo isquémico (Rahman et al., 2014), sed la kapablo de βOHB malhelpi la NLRP3-inflammasome en ostraj medoj derivitaj estas GPR109A sendependa (Youm et al. , 2015). Kvankam la plimulto de la studoj ligas βOHB al efektoj antiinflamatorios, βOB povas esti pro-inflamatorio kaj pliigi markilojn de lipida perksidado en bovidaj hepatocitoj (Shi et al., 2014). Anti- versus pro-inflamatoriaj efikoj de βOHB povas tiel dependi de ĉela tipo, βOHB-koncentriĝo, ekspozicio-daŭro kaj la ĉeesto aŭ foresto de ko-modulatoroj.

Kontraste kun βOHB, AcAc povas aktivigi pro-inflamatoria signalo. Levita AcAc, precipe kun alta glucosa koncentriĝo, intensigas endotelian ĉelan vundon per NADPH-oxidase / oxidativa streĉa dependa mekanismo (Kanikarla-Marie kaj Jain, 2015). Altaj akaciaj koncentriĝoj en umbilika ŝnuro de diabetaj patrinoj estis korelaciitaj kun pli alta proteino-oxid-indico kaj MCP-1-koncentriĝo (Kurepa et al., 2012). Alta AcAc en diabetaj pacientoj estis korelaciita kun TNFα-esprimo (Jain et al., 2002), kaj AcAc, sed ne βOHB, induktita TNFα, MCP-1-esprimon, ROS-amasiĝon, kaj malpliigitan cAMP-nivelon en U937 homaj monocyte-ĉeloj (Jain et al ., 2002; Kurepa et al., 2012).

Ketona korpo-dependaj signalaj fenomenoj ofte deĉeniĝas nur kun altaj cetona korpo-koncentriĝoj (> 5 mM), kaj en la kazo de multaj studoj kunligantaj ketonojn al pro- aŭ kontraŭinflamatoriaj efikoj, per klaraj mekanismoj. Krome, pro la kontraŭaj efektoj de βOHB kontraŭ AkAc sur inflamo kaj la kapablo de aka proporcio AcAc / βOHB por influi mitokondrian redox-potencialon, la plej bonaj eksperimentoj taksi la listojn de cetona korpoj ĉe ĉelaj fenotipoj komparas la efikojn de AcAc kaj βOHB en diversaj kialoj, kaj ĉe diversaj akumulaj koncentriĝoj [ekz. (Saito et al., 2016)]. Fine, AcAc povas aĉeti komerce nur kiel litio salo aŭ kiel etilo-ester kiu postulas bazon hidrolizon antaŭ ol uzi ĝin. Litia kation sendepende induktas signal-transdukajn akvofalojn (Manji et al., 1995), kaj AcAc anion estas labila. Fine, studoj uzante rasmaj d / l-βOHB povas esti konfuzitaj, ĉar nur la stereoisomero d-βOHB povas esti oxidigita al AcAc, sed d-βOHB kaj l-βOHB povas ĉiu signalo per GPR109A, malhelpi la NLRP3-inflammasome kaj servi kiel lipogena substratoj.

Ketone Korpoj, Oxidativa Streso, kaj Neuroprotekcio

Oxidativa streso estas tipe difinita kiel ŝtato en kiu ROS estas prezentita en troo, pro troa produktado kaj / aŭ difektita elimino. Kontraŭeksika kaj oxidativa streso mildiganta rulojn de cetona korpoj estis vaste priskribita ambaŭ en vitro kaj in vivo, precipe en la kunteksto de neuroprotección. Ĉar plej multaj neŭronoj ne efektive generigas potencajn fosfatojn de grasaj acidoj, sed ili oxidigas cetonajn korpojn, kiam la karbonhidratoj malmulte ofertas, neuroprotectaj efikoj de cetona korpo estas speciale grava (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). En oxidativa streso-modeloj, BDH1-inducción kaj SCOT-subpremado sugestas, ke cetona korpo-metabolo povas esti riprogramata por subteni diversajn ĉelajn signalojn, redox-potencialon aŭ metabolajn bezonojn (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Ketona korpoj malpliigas la karakterojn de ĉela damaĝo, vundo, morto kaj pli malalta apoptosis en neŭronoj kaj kartiomococitoj (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Invokitaj mekanismoj estas diversaj kaj ne ĉiam linee rilatigitaj kun koncentriĝo. Malaltaj milimolaraj koncentriĝoj de (d aŭ l) -βOHB disvastiĝas ROS (hidroxilo-anion), dum AcAc disvastigas multajn speciojn de ROS, sed nur ĉe koncentriĝoj kiuj superas la fiziologian gamon (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008). Aliflanke, utila influo super la potenco redox de la ĉeno de transporto de elektronoj estas mekanismo komune ligita al d-βOHB. Dum la tri cetona korpoj (d / l-βOHB kaj AcAc) reduktis la neŭronan ĉelan morton kaj ROS-amason deĉenigita de kemia inhibo de glicolizo, nur d-βOHB kaj AcAc malhelpis la neŭronan ATP-dekadencon. Aliflanke, en hipoglycemic vivema modelo, (d aŭ l) -βOHB, sed ne AcAc malhelpis la hipokampan lipidan persekutadon (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009; Tieu et al., 2003). Studoj en vivo de musoj nutris dieton ketogénica (87% kcal graso kaj 13%-proteino) montris neŭtanatomian variadon de antioksidanto (Ziegler et al., 2003), kie la plej profundaj ŝanĝoj estis observitaj en hipocampo, kun pliigo de glutatione peroxidasa kaj tuta Kapacitoj antioksidanto.

Dieto cetetana, cetero-ceteraj (ankaŭ vidu Terapia uzado de ketogenia dieto kaj ekzogenaj cetona korpoj), aŭ βOHB-administrado praktikas neuroprotekcion en modeloj de iskemia streko (Rahman et al., 2014); Parkinson's malsano (Tieu et al., 2003); centra nervoza sistemo de oksigena toksikeco (D'Agostino et al., 2013); epilepsiaj spasmoj (Yum et al., 2015); mitofondrial encefalomopatía, aktozo láctico kaj sindromo de epizodoj (Frey et al., 2016) kaj malsano de Alzheimer (Cunnane kaj Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Male, freŝa raporto pruvis histopatologian evidentecon de neurodegenerativa progreso per ketogena dieto en transgenika musa modelo de anormala mitokondria ADN-riparo, malgraŭ pliigoj en mitokondriaj biogenesis kaj antioksidaj subskriboj (Lauritzen et al., 2016). Aliaj konfliktaj raportoj sugestas, ke ekspozicio al altaj cetona korpo-koncentriĝoj elikigas oxidan streson. Alta sekcio de βOHB aŭ AcAc induktis la sekrecion de la rusto nítrico, la perksidado de la lipido, la esprimo reduktita de la SOD, la glutatión peroxidasa kaj la catalase en hepatocitos de bovido, dum kiu en la rato hepatocía la inducción de la vojoj de MAPK estis atribuita al AcAc sed ne βOHB (Abdelmegeed et al., 2004; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

Kunvenitaj, la plej multaj raportoj ligas βOHB por mildigi oxidativan streson, ĉar ĝia administrado detenas la produktadon de ROS / Superoxide, malhelpas lipidonoksidadon kaj protektan oxidadon, pliigas antioksidajn proteajn nivelojn kaj plibonigas mitokondrian spiradon kaj ATP-produktadon (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie kaj Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf kaj Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Dum AcAc estis pli rekte rilatigita ol βOHB kun la indukto de oxidativa streso, ĉi tiuj efikoj ne ĉiam estas facile diskaptitaj de eventualaj pro-inflamatoriaj respondoj (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie kaj Jain, 2015; Kanikarla-Marie kaj Jain , 2016). Krome, ĝi estas kritike konsideri, ke la ŝajna antioksiduma profito asignita de pleiotropaj ketogenaj dietoj ne povas esti transducita per cetona korpoj mem, kaj neuroprotekto donita per cetona korpoj ne tute povas esti atribuita al oxidativa streso. Ekzemple dum glukozo senigo, en modelo de glucosa senigo en cortikaj neŭronoj, βOHB stimulis aŭtophagian fluon kaj malhelpis autophagosome amasiĝon, kiu estis asociita kun malpliigita neuronal morto (Camberos-Luna et al., 2016). d-βOHB ankaŭ indikas la kanonajn antioksidajn proteinojn FOXO3a, SOD, MnSOD kaj katalase, perspektive per HDAC-inhibición (Nagao et al., 2016, Shimazu et al., 2013).

Ne-Alkohola Grasa Hepata Malsano (NAFLD) kaj Ketona Korpo Metabolismo

Objekto-asociita NAFLD kaj ne alkoholulo-steatohepatitis (NASH) estas la plej oftaj kaŭzoj de hepato-malsano en okcidentaj landoj (Rinella kaj Sanyal, 2016), kaj la hepata malsukceso de la hepato de NASH estas unu el la plej komunaj kialoj por hepato-transplantado. Dum la troa stokado de triacilglycerols en hepatocitoj> 5% de hepata pezo (NAFL) sole ne kaŭzas degeneratan hepaton, la progreso al NAFLD en homoj korektas kun sistika rezulucio de sulko kaj pliigas riskon de tipo 2-diabeto kaj povas kontribui al la patogenesis de malsano cardiovascular kaj rena malsano kronika (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher kaj Byrne, 2013). La patogenaj mekanismoj de NAFLD kaj NASH estas nekomplete komprenitaj, sed inkludas abnormalojn de hepatocito-metabolo, hepatocito-aŭtofago kaj endoplasma retelo, hepata imuna ĉela funkcio, adiposa histo-inflamo kaj sistemaj inflamatoriaj mediatoroj (Fabbrini et al., 2009, Masuoka kaj Chalasani, 2013 Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). La tumultoj de karbohidrato, lipido kaj aminoakta metabolo okazas kaj kontribuas al obesidad, diabeto kaj NAFLD en homoj kaj en modelaj organismoj [reviziitaj en (Farese et al., 2012; Lin kaj Akili, 2011; Newgard, 2012; Samuel kaj Shulman, 2012; Suno kaj Lázaro, 2013)]. Dum la hepatocaj anomalioj en citoplasma lipida metabolo ofte observiĝas en NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), la rolo de mitokondria metabolo, kiu regas la oxidatan dispozicion de grasoj, estas malpli klara en NAFLD-patogenesis. Ekzistas eksternormoj de mitokondria metabolo kaj kontribuas al NAFLD / NASH-patogenesis (Hyotylainen et al., 2016; Servigo et al., 2011; Servigo et al., 2008; Wei et al., 2008). Estas ĝenerala (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) sed ne unuformaj ( Koliaki kaj Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rektoro et al., 2010) konsento, ke antaŭ la disvolviĝo de bona fidela NASH, hepata mitocondrial-oxidado kaj precipe grasa oxidado pliiĝas en obesidad, sistika insulina rezisto , kaj NAFLD. Probable, kiel progresu NAFLD, kapablas oxidativan heterogeneco, eĉ inter individuaj mitokondrioj, kaj fine finas la oxidativa funkcio (Koliaki et al., 2015; Rektoro et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al., 2012).

Ketogenesis ofte estas uzata kiel prokurilo por hepata grasa oxidado. Malsanoj de ketogenesis emerĝas kiel NAFLD-progresoj en bestoj, kaj probable en homoj. Per nekomplete difinitaj mekanismoj, hiperinsulinemia subpremas ketogenesis, eble kontribuante al hipoketemia kompare kun malfortaj kontroloj (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al. , 2011; Vice et al., 2005). Tamen, la kapablo de cirkulado de cetona korpo-koncentriĝoj por antaŭdiri NAFLD estas polemika (Männistö et al., 2015; Sanyal et al., 2001). Fortaj kvantumaj magnetaj resonaj spektroskopaj metodoj en bestoj modeloj malkaŝis pliigitan kvanton de ŝanĝiĝon de cetono kun modera insulina rezisto, sed malpliigitaj impostoj estis evidentaj kun pli severa insulina rezisto (Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2010). En obesaj homoj kun grasa hepato, ketogenia imposto estas normala (Bickerton et al., 2008, Sunny et al., 2011), kaj sekve, la taksoj de ketogenesis malpliiĝas relative al la pliigita grasa acida ŝarĝo ene de hepatocitoj. En konsekvenco, la acetilo-CoA derivita de β-oxidación eblas direktita al la oxidación fina stacio en la ciklo de TCA, pliigante la oxidación de la fina stacio, la gluconeogénesa impulsada por fosfoenolpyruvat per anaplerosis / cataplerosis, kaj la streso oxidativo. Acetyl-CoA ankaŭ eble spertas eksportadon de mitokondria kiel citrato, antaŭa substrato por lipogenesis (Fig. 4) (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Solinas et al., 2015). Dum la ketogenesis malpliiĝas respondema al insulino aŭ fastado kun daŭrigita obesidad (Satapati et al., 2012), la subaj mekanismoj kaj malsekaj konsekvencoj de ĉi tio restas nekomplete komprenitaj. Freŝa indico indikas, ke mTORC1 subpremas ketogeneson laŭ maniero, kiu povas esti mallarĝa de insulina signalo (Kucejova et al., 2016), kiu konsistas kun la observoj, ke mTORC1 detenas la indukadon de Hmgcs2 de PPAR (Sengupta et al., 2010) (ankaŭ vidu Reguligon de HMGCS2 kaj SCOT / OXCT1).

Prelimaj observoj de nia grupo sugestas adversajn hepatajn konsekvencojn de ketogenia insuficiencia (Cotter et al., 2014). Por provi la hipotezon, ke malsukcesis la ketogénesis, eĉ en karbahidrata-plenplena kaj tiel 'ne-ketogenia' ŝtato, kontribuas al eksternorma glukozo de metabolo kaj kaŭzas steatohepatitis, ni generis muson-modelon de markita ketogena insuficiencia per administrado de antisentaj oligonucleotidoj (ASO) celitaj al Hmgcs2. Perdo de HMGCS2 en norma malalta graso chow-fed plenaĝaj musoj kaŭzis mildan hiperglycemia kaj signife pliigitan produktadon de centoj da hepataj metabolitoj, serio de kiu forte sugestis lipogenesis aktivigon. Alta dika nutrado de musoj kun nesufiĉa ketogenesis rezultigis vastan hepatocitan vundon kaj inflamon. Ĉi tiuj trovoj subtenas la centrajn hipotezon, ke (i) ketogenesis ne estas pasiva superflua vojo sed pli ĝuste dinamika nodo en hepata kaj integra fiziologia hejtostasis, kaj (ii) pruva ketogenia pliigo por mildigi NAFLD / NASH kaj malordigitan hepatan glukozon-metabolon meritas esploron .

Kiel povus difekti ketogenesis kontribui al hepata vundo kaj ŝanĝita glukozo homeostasis? La unua konsidero estas ĉu la kulpa estas manko de ketogena fluo, aŭ ketonoj mem. Freŝa raporto sugestas, ke ketona korpoj povas mildigi la oxidan streson-induktitan hepatan lezon en respondo al n-3-polinsunsaturaj grasaj acidoj (Pawlak et al., 2015). Memoru, ke pro manko de SCOT-esprimo en hepatocitoj, cetona korpoj ne estas oxidigitaj, sed ili povas kontribui al lipogenesis, kaj servi diversajn signojn de sendependa sendependeco de sia oxidado (ankaŭ vidi korpojn de cetona ne-oxidativa metabolaj de cetono kaj βOHB kiel signaling mediator). Ankaŭ eblas ke korpoj de cetono derivitaj de hepatocitoj povas funkcii kiel signalo kaj / aŭ metabolito por najbaraj ĉeloj en la hepata akino, inkluzive de stelitaj ĉeloj kaj Kupffer-ĉelo-macropagoj. Dum la limigita disponebla literaturo sugestas, ke la macrofagoj ne povas oxidigi cetonajn korpojn, ĉi tio nur estis mezurita per klasikaj metodikoj, kaj nur en peritoneaj macropagoj (Newsholme et al., 1986, Newsholme et al., 1987), indikante ke re- Takso estas taŭga donita abundan SCOT-esprimon en ostaj medomaj derivaĵoj (Youm et al., 2015).

Hepatocito-ketogena fluo ankaŭ povas esti cytoprotectiva. Dum salutaj mekanismoj eble ne dependas de ketogenesis per se, malmultaj karbohidrataj ketogenaj dietoj estis asociitaj kun plibonigo de NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar kaj Crawford, 2012) . Niaj observoj indikas, ke la hepatocito-ketogenezo povas reagi kaj reguligi TCA-ciklo-fluon, anaplerotan fluon, foskofenuvaton-derivitan gluconeogenecon (Cotter et al., 2014), kaj eĉ glicogenan turnon. Ketogenia difekto direktas acetyl-CoA por pliigi TCA-fluon, kiu en hepato estis ligita al pliigita ROS-mediated injekto (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); fortigas amuzon de karbono en novajn sintezitajn lipidajn speciojn, kiuj povus pruvi citotoksaj; kaj malhelpas NADH re-oxidadon al NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). Kune kune, estontaj eksperimentoj estas necesaj por trakti mekanismojn, per kiuj relativa ketogena insuficiencia fariĝos maladaptiva, kontribuas al hiperglycemia, provokas steatohepatitis, kaj ĉu ĉi tiuj mekanismoj funkcias en homoj NAFLD / NASH. Kiel epidemiologia evidenteco sugestas difektita ketogenesis dum la progreso de steatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Männistö et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016), kiuj pliigas Hepatata ketogenesis povus esti saĝa (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Ketone Korpoj kaj Koro Fauro (HF)

Kun metabola imposto superanta 400-kcal / kg / tagon, kaj ŝanĝo de 6-35 kg ATP / tago, la koro estas la organo kun la plej alta energia elspezo kaj oxidativa postulo (Ashrafian et al., 2007; Wang et al., 2010b). La granda plimulto de mikardia energio-vendo loĝas ene de mitokondrioj, kaj 70% de ĉi tiu provizo devenas FAO. La koro estas omnivora kaj fleksebla en normalaj kondiĉoj, sed la patologie remodela koro (ekz. Pro hipertensio aŭ miokardia infarkto) kaj la diabetika koro ĉiufoje fariĝas metabolike nefleksebla (Balasse kaj Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 ; Lopaschuk et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Taegtmeyer et al., 2002; Young et al., 2002). Efektive, la genetike planitaj anormaloj de kuraca brulaĵo-metabolo en musaj modeloj provokas cardiomiopation (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). En kondiĉoj fisiológicas normalaj koroj oxidan korpojn cetonales en proporcio al lia transdono, koste de acidaj grasos kaj oxidación de glucosa, kaj la miokardio estas la plej alta konsumanto de korpo de cetono por unueco maso (BING, 1954; Crawford et al., 2009; GARLAND et al ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan kaj al., 2009). Kompare al acidaj grasaj oxidacioj, cetona korpo estas pli energie efika, donante pli da energio havebla por ATP-sintezo per molekulo de oksigeno investita (P / O-proporcio) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . Ketona korpo-oxidado ankaŭ produktas potenciale pli altan energion ol FAO, tenante ubiquinone oxidigita, kiu levas redox-span en la elektron-transporta ĉeno kaj pli energio disponeblas por sintezi ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). Oksidado de cetona korpoj povas ankaŭ malhelpi ROS-produktadon, kaj tiel oxidatikan streson (Veech, 2004).

Preliminaj intervenaj kaj observaj studoj indikas potencialan salutan rolon de cetona korpoj en la koro. En la eksperimenta konfuzo de isquemia / reperfuzo, cetona korpoj asignis potencajn cardioprotectajn efikojn (Al-Zaid et al., 2007, Wang et al., 2008), eble pro la pliigo de mitokondriaj abundaj koroj aŭ subreguligo de crucial oxidativa fosforilado mediadores (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Freŝaj studoj indikas ke cetona korpoj uzado pliiĝas malsukcesante koroj de musoj (Aubert et al., 2016) kaj homoj (Bedi et al., 2016), subtenantaj antaŭajn observojn en homoj (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph kaj Schinz, 1973; Titolo kaj Cornblath, 1972). Kondulaj korpoj koncentriĝoj pliigas en la malsukcesa koro de pacientoj, en rekta proporcio por plenigi premojn, observojn kies mekanismo kaj signifo restas nekonataj (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al ., 1972), sed musoj kun selectiva SCOT-manko en cardiomocitoj montras akcelitan patologian ventriculajn remodelaciojn kaj ROS-signojn en respondo al kirurgie induktita premo de ŝarĝo de ŝarĝo (Schugar et al., 2014).

Freŝaj intrigantaj observoj en diabeto-terapio malkaŝis potencialan ligon inter mikardia cetona metabolo kaj patologia ventricula remodelado (Fig. 5). Malpermeso de la rena propela tubulara natrio / glukozo-transportisto 2 (SGLT2i) pliigas cirkulajn ketonajn korpon-koncentriĝojn en homoj (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) kaj musoj (Suzuki et al., 2014) per pliigita hepata ketogenesis (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz kaj Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Strikte, almenaŭ unu el ĉi tiuj agentoj malpliigis HF-hospitalizadon (ekz. Kiel malkaŝita de la EMPA-REG OUTCOME-provo), kaj plibonigita cardiovaskula morteco (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Dum la mekanismoj de ŝoforo malantaŭ la rezultoj beneficiosos de la HF al la rilato de SGLT2i daŭre debaten aktive, la profito de postvivado probable estas multifactorial, prospektivamente inkludante cetos, sed ankaŭ efektoj salutarios en pezo, premo de sango, glukozo kaj acida úrico, rigideco arterial, nervoza sistemo simpático, osmótico Diverso / reduktita plasma volumo, Kaj pliigita hematocriton (Raz kaj Cahn, 2016; Vallon kaj Thomson, 2016). Kune kune, la nocio, ke terapike kreskanta ketonemia aŭ en HF-pacientoj, aŭ tiuj, kiuj havas altan riskon por disvolvi HF, restas kontestata sed estas en aktiva esploro en antaŭklinikaj kaj klinikaj studoj (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk kaj Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).

Ketone-korpoj en Kancero Biologio

Rilatoj inter cetona korpoj kaj kancero rapide emerĝas, sed studoj en ambaŭ bestoj-modeloj kaj homoj donis diversajn konkludojn. Ĉar cetona metabolo estas dinamika kaj nutra ŝtata respondema, ĝi agas pro sekvi biologiajn rilatojn al kancero pro la potencialo por precizeco-gviditaj nutraj terapioj. Kancero-ĉeloj suferas metabolajn reprogramadon por subteni rapidan ĉelon-proliferadon kaj kreskon (DeNicola kaj Cantley, 2015; Pavlova kaj Thompson, 2016). La klasika Warburg-efiko en kancero-ĉelo-metabolo ŝprucas de la reganta rolo de glicolizo kaj lakta acida fermentado por translokigi energion kaj kompensi malpli malaltiĝon sur oxidativa fosforilado kaj limigita mitokondrial spirado (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). Glucosa karbono estas ĉefe direktita per glicolizo, la pentosa fosfato, kaj lipogenesis, kiu kune provizas intermediojn necesajn por tumoro de biomasa ekspansio (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). Adapto de kancero-ĉeloj al glucosa senigo okazas per la kapablo eksplodi alternativajn brulaĵojn, inkluzive de acetato, glutamino kaj aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Ekzemple, limigita aliro al piruvato malkaŝas la kapablon de kancero-ĉeloj konverti glutaminon en acetil-CoA per karboxilacio, subtenante ambaŭ energiajn kaj anabolicajn bezonojn (Yang et al., 2014). Interesa adapto de kancero-ĉeloj estas la uzo de acetato kiel brulaĵo (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright kaj Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). La acetato ankaŭ estas substrato por lipogenesis, kiu estas kritika por tumoro de la tumora ĉelo, kaj gajno de ĉi tiu lipogena tubo estas asociita kun pli mallonga pacienca postvivado kaj pli granda tumoro (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).

Senkancaj ĉeloj facile ŝanĝas sian energian fonto de glukozo al cetona korpoj dum glukozo-senigo. Ĉi tiu plasteco povas esti pli ŝanĝebla inter kancero-ĉeloj, sed en vivo enplantitaj cerbaj tumoroj oxidis [2,4-13C2] -βOHB al simila grado kiel ĉirkaŭa cerba histo (De Feyter et al., 2016). La "Reversa Warburg-efekto" aŭ "du kupementaj tumoraj metodolo-modeloj" hipotezas, ke kancero-ĉeloj induktas βOHB-produktadon en apudaj fibroblastoj, provizante la energiajn bezonojn de la tumora ĉelo (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). En hepato, ŝanĝo en hepatocitoj de ketogenesis al cetona oxidigo en hepatocelular carcinoma (hepatoma) ĉeloj estas konsekvenca kun aktivigo de BDH1 kaj SCOT-agadoj observitaj en du hepatomaj ĉeloj (Zhang et al., 1989). Efektive, hepatomaj ĉeloj esprimas OXCT1 kaj BDH1 kaj oxidigas cetetojn, sed nur kiam la serumo svingis (Huang et al., 2016). Alternative, ankaŭ estis proponita tumoro-ketogenesis. Dinamikaj ŝanĝoj en ketogena geno-esprimo estas elmontritaj dum kancera transformo de kolonia epitelio, ĉelo kiu kutime esprimas HMGCS2, kaj lastatempa raporto sugestis, ke HMGCS2 povas esti prognostika markilo de malriĉa prognozo en koloraj kaj skemaj ĉeloj carcinomas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Ĉu ĉi tiu asocio postulas aŭ implikas ketogenesis, aŭ luna lumo-funkcio de HMGCS2, oni devas determini ĝin. Male, ŝajnas βOHB-produktado per melanoma kaj glioblastoma ĉeloj, stimulitaj de la PPARA-agonista fenofibrato, estis asociita kun kresko aresto (Grabacka et al., 2016). Pliaj studoj estas bezonataj por karakterizi rulojn de esprimo de HMGCS2 / SCOT, ketogenesis kaj cetona oxidigo en kancero-ĉeloj.

Pli tie de la regno de karbura metabolo, ketonoj ĵus estis implikitaj en kancero-ĉeĥa biologio tra signalo-mekanismo. Analizo de BRAF-V600E + melanoma indikis OCT1-dependa indukto de HMGCL en oncogenia BRAF-dependa maniero (Kang et al., 2015). La kresko de la HMGCL estis rilatigita kun pli alta koncentriĝo de AcAc ĉela, kiu siavice plibonigis la interrilatadon BRAFV600E-MEK1, plibonigante MEK-ERK-signalon en nutraĵa buklo, kiu funkciigas tumor-ĉelon-proliferadon kaj kreskon. Ĉi tiuj observoj levas la interesan demandon pri prospektiva extraetika ketogenesis, kiu tiam subtenas signalon-mekanismon (ankaŭ vidu βOB kiel mediador de signalo kaj Diskutadoj en ekstrahepata ketogenesis). Ankaŭ estas grave konsideri sendependajn efikojn de AcAc, d-βOHB, kaj l-βOHB pri kancero-metabolo, kaj kiam konsiderante HMGCL, leucina katabolo ankaŭ povas esti trankviligita.

La efektoj de dietoj ketogénicos (ankaŭ vidas la uzon terapéutica de dieto ketógeno kaj korpoj de exógenos cetonas) en diversaj modeloj de bestoj de kancero (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Dum epidemiologiaj asocioj inter obesidad, kancero kaj ketogeniaj dietoj estas diskutataj (Liskiewicz et al., 2016; Wright kaj Simone, 2016), meta-analizo uzanta ketogeniajn dietojn en bestoj kaj en homaj studoj sugestis salutan efikon survivado, kun profitoj ligita al la grando de ketosis, tempo de dieta iniciato kaj tumoro (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). Traktado de pancreataj kancero-ĉeloj kun cetona korpoj (d-βOHB aŭ AcAc) malhelpita kresko, proliferado kaj glicolizo kaj dieto ketogénico (81% kcal graso, 18-% proteino, 1% karbohidrato) reduktis vivan tumoron, glicemion kaj pliigitan muskolon kaj korpon en animaloj kun enplantita kancero (Shukla et al., 2014). Similaj rezultoj estis observitaj per metastatika glioblastoma-ĉela modelo en musoj kiuj ricevis keton-suplementon en la dieto (Poff et al., 2014). Male, ketogena dieto (91% kcal graso, 9-%-proteino) pliigis cirkuladon de βOHB-koncentriĝo kaj malpliiĝis de glucemio, sed ne havis efikon sur tumoro aŭ daŭra daŭro en glioma-portantaj ratoj (De Feyter et al., 2016). Glukozo cetona indekso estis proponita kiel klinika indikilo kiu plibonigas metabikan administradon de ketogenia dieto-induktita kancero-kancero-terapio en homoj kaj musoj (Meidenbauer et al., 2015). Kune kune, roloj de cetona korpo-metabolo kaj cetona korpoj en kancero-biologio estas tantaŭgaj ĉar ili ĉiuj posedas trakteblajn terapiajn elektojn, sed fundamentaj aspektoj devas esti elklakitaj, kun klaraj influoj aperantaj de matrico de variabloj, inkluzive de (i) diferencoj inter ekzogena cetono korpoj kontraŭ ketogenia dieto, (ii) kancero-ĉelo, genomaj polimorfismoj, grado kaj etapo; kaj (iii) tempo kaj daŭro de ekspozicio al la ketota stato.

D-ro Jimenez Blanka Ŝildo

Ketogenesis estas kreita de cetona korpoj per la rompo de acidaj grasaj kaj ketogenaj aminoakidoj. Ĉi tiu biokemia procezo provizas energion al diversaj organoj, specife la cerbo, sub cirkonstancoj de fastado kiel respondo al neponebla sango-glucko. Ketona korpoj estas ĉefe produktitaj en la mitokondria de hepaj ĉeloj. Dum aliaj ĉeloj kapablas efektivigi ketogeneson, ili ne estas tiel efikaj ĉe fari hepajn ĉelojn. Ĉar ketogenesis okazas en la mitokondria, ĝiaj procezoj estas reguligitaj sendepende.

D-ro Alex Jimenez DC, CCST Insight

Apliko Terapéutica de Dieto Ketogénica kaj Exogena Ketono Bodioj

La aplikoj de ketogeniaj dietoj kaj cetona korpoj kiel terapiaj iloj ankaŭ ŝprucis en nekancaj kuntekstoj inkluzive de obesidad kaj NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar kaj Crawford, 2012); koro malsukceso (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); malsano neurologia kaj neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally kaj Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang kaj Cheng, 2010; Yao et al., 2011); naskitaj eraroj de metabolo (Scholl-Bürgi et al, 2015); kaj ekzerco (Cox et al., 2016). La efikeco de ketogeniaj dietoj estis precipe estimita terapio De epileptika preno, Precipe en drog-rezistantaj pacientoj. La plimulto de la studoj taksis dietojn ketogénicos en pacientoj pediátricos, kaj ili malkaŝas ĝis 50% de malkresko en la ofteco de preno post la monatoj 3, kun pli bona efikeco en selektitaj sindromoj (Wu et al., 2016b). La sperto estas pli limigita en plenaĝa epilepsio, sed simila rabatado estas evidenta, kun pli bona respondo en simptomaj ĝeneraligitaj epilepsiaj pacientoj (Nei et al., 2014). Subaj kontraŭkviaj mekanismoj restas neklaraj, kvankam postulataj hipotezoj inkluzivas reduktitan glukozo-uzadon / glicolizon, reprogramitan glutamaton-transporton, nerektan efikon sur ATP-sentema kalio-kanalo aŭ adenosina A1-ricevilo, ŝanĝo de natrio-kanalo isoform-esprimo, aŭ efikoj sur cirkulantaj hormonoj inkluzive de leptino ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas kaj Yellen, 2013). Ĝi restas neklara ĉu la anti-konvulsa efekto estas ĉefe atribuita al cetona korpoj, aŭ pro la akvofluaj metabolaj konsekvencoj de malaltaj karbonhidrataj dietoj. Tamen, cetero-esteroj (vidu sube) ŝajnas levi la akvoforman sojlon en bestoj de provokitaj atakoj (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

La dietoj de Atkins-stilo kaj ketogénico, malaltaj karbonhidratoj ofte konsideras malagrablaj, kaj povas kaŭzi estreñimiento, hiperuricemia, hipokalcemia, hipomagnesemia, konduki al nefrolitiasis, ketoacidosis, kaŭzi hiperglycemia, kaj altigi kolektantan kolesterolon kaj senpakajn acidajn grasajn koncentriĝojn (Bisschop et al., 2001 Kossoff kaj Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Pro ĉi tiuj kialoj, longtempa adherenco posedas defiojn. Rodentaj studoj ofte uzas distingan macronutrientan distribuon (94% kcal graso, 1% kcal-karbonhidrato, 5% kcal-proteino, Bio-Servo F3666), kiu kaŭzas fortikan koszon. Tamen, pliigante la proteinon enhavon, eĉ al 10% kcal malpliigas la ketosis, kaj 5% kcal protekta limigo donas konfundante metabolajn kaj fisologiajn efikojn. Ĉi tiu dieta formulo ankaŭ estas kolino malplenigita, alia variablo kiu influas susceptibilidad al hepato, kaj eĉ ketogenesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Efektoj de longtempa konsumado de ketogeniaj dietoj en musoj restas nekomplete difinitaj, sed lastatempaj studoj en musoj malkaŝis normalan postvivadon kaj la foreston de hepataj damaĝaj markiloj en musoj sur ketogenaj dietoj dum ilia vivdaŭro, kvankam aminoakta metabolo, energia elspezo kaj insulina signalo estis markinde riprogramataj (Douris et al., 2015).

Mekanismoj kreskantaj cetos per mekanismoj alternativaj al ketogeniaj dietoj inkludas la uzon de ingesteblaj cetona korpo-antaŭuloj. Administrado de ekzogenaj cetona korpoj povus krei unikan fiziologian staton ne trovatan en normala fiziologio, ĉar cirkula glukozo kaj insulinaj koncentriĝoj estas relative normalaj, dum ĉeloj povus malprofundi glukozon kaj uzadon. Ketoneaj korpoj mem havas mallongajn duonajn vivojn, kaj ingesta aŭ infuzaĵo de natrio βOHB-sal por atingi terapian koszon provokas malantaŭa natrioŝarĝo. R / S-1,3-butanediol estas ne-venena alkoholo, kiu estas facile oxidigita en la hepato por cedi d / l-βOHB (Desrochers et al., 1992). En malsamaj eksperimentaj kuntekstoj, ĉi tiu dozo estas administrita ĉiutage al musoj aŭ ratoj dum dum sep semajnoj, donante cirkulante β OHB-koncentriĝojn de ĝis 5 mM ene de 2 h administrado, kiu estas stabila por almenaŭ 3h (D-Agostino) aldonaĵo et al., 2013). Parta forigo de manĝaĵo estis observita en roedores donita R / S-1,3-butanediol (Carpenter kaj Grossman, 1983). Krome, tri kemie distingaj cetona ester (KE), (i) monoestero de R-1,3-butanediol kaj d-βOHB (R-3-hydroxybutyl R-βOHB); (ii) glicerilo-tris-βOHB; kaj (iii) R, S-1,3-butanediol acetoacetate diester, ankaŭ estis vaste studitaj (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Propra avantaĝo de la antaŭa estas, ke 2-aĵoj de fiziologia d-βOHB estas produktitaj per mole de KE, sekvante esterase hidrolizo en la intesto aŭ hepato. La sekureco, la farmacokinética kaj la tolero estis plej vaste studitaj en homoj kiuj ingestas R-3-hidroxibutil R-βOHB, al dozo ĝis 714 mg / kg, produktante cirkulante d-βOHB-koncentriĝojn ĝis 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). En roedores, ĉi KE malpliigas kalorian ingestaĵon kaj plasmon totan kolesterolon, stimulas brunajn adipajn ŝtofojn, kaj plibonigas insulin-reziston (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Lastatempaj trovoj indikas, ke dum la ekzerco en trejnitaj atletoj, R-3-hydroxybutyl R-βOHB-ingestaĵo malpliiĝis de muskola glicolozo kaj plasmo-laktato-koncentriĝoj, pliigis intramuskularan trilglycerol-oxidadon kaj konservis muskolajn glikogenajn enhavojn, eĉ kiam kunproduktita karbonhidrato stimulis insulinsekrecion (Cox et al., 2016). Plua evoluo de ĉi tiuj interesaj rezultoj estas postulita, ĉar la plibonigo en rezervado pri ekzerco de rezervado estis ĉefe pelita per fortika respondo al la KE en 2 / 8-subjektoj. Tamen, ĉi tiuj rezultoj faras subtenon de klasikaj studoj, kiuj indikas preferon por cetono-oxidado super aliaj substratoj (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015) inkluzive dum ekzerco, kaj ke trejnitaj atletoj povas esti pli precizaj por uzi ketonojn (Johnson et al., 1969a; Johnson kaj Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Fine, la mekanismoj, kiuj povus subteni plibonigitan ekzercon, sekvantan egalan kalorian ingeston (diferencie distribuitajn inter macronutrientoj) kaj egalaj oksigenezaj tarifoj restas determinitaj. Oni povas ŝlosi aŭtoveturejojn de bestoj, ĉar la ekspozicio temporal al R-3-hidroksibutilo R-βOHB en ratoj estis asociita kun pliigita treadmila tempo, plibonigita cognitiva funkcio kaj ŝajne energia profito en eks vivaj perfortaj koroj (Murray et al., 2016) .

Estonta Perspektivo

Foje plejparte stigmatita kiel superflua vojo kapabla amasigi venenajn emisiones de grasa brulado karbonhidrato limigita ŝtatoj (la 'ketotoxic' paradigma), freŝaj observoj subtenas la nocion ke cetona korpo metabolo servas salutajn paperojn eĉ en karbohidrata-ŝarĝitaj ŝtatoj, malfermante 'ketoormorma'hipotezo. Dum la facile nutraj kaj farmacologiaj aliroj por manipuli cetona metabolo faras ĝin alloga terapia celo, agreseme proponita, sed prudentaj eksperimentoj restas en la bazaj kaj tradukaj esploraj laboratorioj. Necesataj bezonoj aperis en la regadoj de difini la rolon de utiligi cetona metabolo en kora malsukceso, obesidad, NAFLD / NASH, tipo 2-diabeto, kaj kancero. La amplekso kaj efiko de "ne-kanona" signalaj roloj de cetona korpoj, inkluzive de regulado de PTMs, kiuj verŝajne revenu kaj antaŭen al metabolaj kaj signaloj, postulas pli profundan esploradon. Fine, la extrahepata ketogenesis povus malfermi interesajn parakriojn kaj aŭtokritajn signalajn mekanismojn kaj ŝancojn por influi ko-metabolon ene de la nervoza sistemo kaj tumoroj por atingi terapiajn finojn.

Dankojn

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Piednotoj

Ncbi.nlm.nih.gov

En konkludo, cetona korpoj estas kreitaj de la hepato por esti uzataj kiel energ-fonto kiam ne ekzistas sufiĉa glukozo disponebla en la homa korpo. Ketogenesis okazas kiam estas malaltaj glukozo-niveloj en la sango, precipe post aliaj ĉaroj de karbono de karbono. La celo de la artikolo supre estis diskuti la multimensiajn listojn de cetona korpoj en brulaĵo de metabolo, signaloj kaj terapioj. La amplekso de nia informo estas limigita al kiropractiko kaj spinalesaj aferoj. Por diskuti la aferon, bonvolu peti D-ro Jimenez aŭ kontakti nin ĉe 915-850-0900 .

Kuraĝita de doktoro Alex Jimenez

Referencita de: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Poŝtelefono Voku Nun Butonon H .png

Pliaj Temo Diskuto: Akra Malantaŭa Doloro

Malantaŭa doloro Estas unu el la plej kutimaj kaŭzoj de malkapablo kaj malĝojataj tagoj en la mondo. Malantaŭa doloro atribuas la duan plej oftan kialon por kuracaj oficejaj vizitoj, pli nombrata nur per supraj spiraj infektoj. Proksimume 80 procento de la loĝantaro spertos malantaŭan doloron almenaŭ unufoje dum sia vivo. La spino estas kompleksa strukturo formita de ostoj, artikoj, ligamentoj kaj muskoloj, inter aliaj molaj ŝtofoj. Lezoj kaj / aŭ difektitaj kondiĉoj, kiel ekzemple hernaj diskoj, povas eventuale konduki al simptomoj de malantaŭa doloro. Sportaj vundoj aŭ aŭtoveturejaj vundoj estas ofte la plej ofta kaŭzo de malantaŭa doloro, tamen, kelkfoje la plej simpla movado povas havi dolorajn rezultojn. Feliĉe, alternativaj traktadoj, kiel ekzemple kiropractika zorgo, povas helpi al reteni dolorecon per la uzo de verteblaj ĝustigoj kaj manlibroj, finfine pliboniganta dolorajn reliefojn.

blogbildo de karikatura knabo

EXTRA EXTRA | GRAVA TEMO: Rekomendita El Paso, TX Chiropractor

***