La Kruda Rolo de Nrf2 en Mitochondrial Funkcio El Paso, TX Doktoro De Kiropractiko
D-ro. Alex Jimenez, Kiropractoro de La Paso
Mi esperas, ke vi ĝuis niajn blogajn afiŝojn pri diversaj sanaj, nutraj kaj lezaj rilataj temoj. Bonvolu ne hezitu nomi nin aŭ mi mem, se vi havas demandojn, kiam ŝprucas la bezonon de serĉado. Voku la oficejon aŭ mi mem. Oficejo 915-850-0900 - Ĉelo 915-540-8444 Grandaj Reĝoj. D-ro. J

La Kruda Rolo de Nrf2 en Mitochondrial Funkcio

Oksidantoj ĝenerale produktiĝas laŭ regula maniero por reguligi esencajn procezojn en la homa korpo, inkluzive de ĉela divido, inflamo, imuna funkcio, aŭtomata kaj streĉa respondo. Tamen, la nekontrolita produktado de ĉi tiuj oxidantoj povas kontribui al oxidativa streso, kiu povas influi ĉelan funkcion, kondukante al evoluo de tokseco, kronika malsano kaj kancero. La protektaj antioksidaj mekanismoj de la homa korpo estas reguligitaj de serio de esencaj vojoj, kiuj regas la ĉelan respondon al oksidantoj. La nuklea faktoro eritroide 2-rilata faktoro, ankaŭ sciata kiel Nrf2, estas emerĝa reguligisto de ĉela rezisto al oksidantoj. La celo de la sekva artikolo estas diskuti kaj pruvi la aperantan rolon de Nrf2 en mitokondria funkcio.

abstrakta

La faktoro rilatigita kun la faktoro de transskribo NF-E2 p45 2 (Nrf2; nomo de la geno NFE2L2) permesas adapti kaj postvivi sub kondiĉoj de streso reguligante ankaŭ la genetika esprimo de diversaj retoj de proteinoj citoprotectores, inkludante enzimoj antioksidantoj, antiinflamatorios kaj detoxificación. kiel proteinoj kiuj helpas en la riparo aŭ forigo de difektitaj macromoléculas. Nrf2 havas decidan rolon en la konservado de ĉel redox-homeostazo reguligante la biosintezon, uzadon kaj regeneradon de glutationo, tioredoksino kaj NADPH kaj kontrolante la produktadon de reakcian oksigenan specion per mitokondrioj kaj NADPH oxidase. Sub homeostatikkondiĉoj, Nrf2 influas la mitokondrian membranpotencon, grasan acidan oxidadon, haveblecon de substratoj (NADH kaj FADH2 / succinato) por spirado, kaj ATP-sintezo. Sub kondiĉoj de streĉo aŭ kreskaĵa faktora stimulo, aktivigo de Nrf2 kontraŭas la pliigitan produktadon de reaktivaj oksigeno de specioj en mitokondrioj per transkriba rego de malkombado de proteino 3 kaj influas mitokondriajn biogenezon per retumaj γ-kunaktivigilo 1 , same kiel per antaŭenigado de purina nukleotidiosimileco. Farmakologiaj Nrf1-aktivigiloj, kiel la nature okazanta izotiocianato sulforaphane, malhelpas oxiditan-mediaciita malfermo de la mitokondria transakcia pordo kaj mitokondria ŝvelaĵo. Kurioze, sinteza 2-difenil-1,4-triazola kombinaĵo, origine desegnita kiel Nrf2 aktivaĵo, trovita por antaŭenigi mitofagon, tiel kontribuante al la totala mitokondria homeostazo. Tiel, Nrf2 estas elstara ludanto en subtenado de la struktura kaj funkcia integreco de la mitokondrioj, kaj ĉi tiu rolo estas aparte kerna en kondiĉoj de streĉo.

Ŝlosilvortoj: Bioenergetiko, Cytoprotekto, Keap1, Mitochondria, Nrf2, Senpagaj radikaluloj

brilaĵoj

  • Nrf2 havas gravan rolon en subtenado de ĉela redox-homeostasis.
  • Nrf2 efikas la mitocondrian membran potencialon kaj ATP-sintezon.
  • Nrf2 influas mitokondrian acidan grasan oxidadon.
  • Nrf2 subtenas la struktura kaj funkcia integreco de la mitokondria.
  • Nrf2-aktivuloj havas bonajn efikojn, kiam la mitokondria funkcio kompromitas.

Enkonduko

La faktoro de transskribo NF-E2 p45-rilatigita faktoro 2 (Nrf2; gennomo NFE2L2) reguligas la esprimon de retoj de genoj kodantaj proteinoj kun diversaj cito-protektadaj agadoj. Nrf2 mem estas kontrolita ĉefe ĉe la nivelo de proteino-stabileco. Sub bazaj kondiĉoj, Nrf2 estas mallonga daŭra proteino submetita al kontinua ubikitinigo kaj proteosomala degradado. Ekzistas tri konataj ubiquitin ligase-sistemoj, kiuj kontribuas al la degradado de Nrf2. Historie, la unua negativa reguladoro de Nrf2 por malkovri estis la proteino 1 (Keap1) [1] [3], protekta substrato asociita al Kelk-ECH (XXXX) / Rbx3 ubiquitin ligase [1], [2], [3], [ 4]. Keap1 uzas tre efikan ciklan mekanismon por celi Nrf2 por ubiquitination kaj proteasomal degradation, dum kiu Keap1 estas senĉese regenerata, permesante la ciklon progresi (Fig. 1A) [5]. Nrf2 ankaŭ estas submetita al degradiĝo interrompita de glucogen-sinteza kinase (GSK) 3 / β-TrCP-dependa Cul1-bazita ubiquitin ligase [6], [7]. Plej lastatempe, oni raportis, ke dum kondiĉoj de endoplasma retelo streso, Nrf2 estas ubiquitigita kaj degradita en procezo interrompita de la E3 ubiquitin ligase Hrd1 [8].

Figuro 1 La cikla sekcia ligo kaj regenera modelo por Keap1-amasigita degradado de Nrf2. (A) Nrf2 ligas sinsekve al senpaga Keap1-dimero: unue tra ĝia alta-afineco ETGE (ruĝaj bastonoj) kunliganta domajno kaj tiam tra ĝia malalta afineco DLG (nigraj bastonoj) binding domain. En ĉi tiu konformiĝo de la proteja komplekso, Nrf2 suferas ubiquitination kaj estas celita por proteosomal-degradado. Senpaga Keap1 regeneras kaj povas ligi al la ĵus tradukita Nrf2, kaj la ciklo komenciĝas denove. (B) Induktiloj (blankaj diamantoj) reagas kun sensor-csteinoj de Keap1 (bluaj bastonoj), kondukante al laŭforma ŝanĝo kaj malrapidigita adaptilo de substratoj. Senpaga Keap1 ne regeneras, kaj la lastatempe sintezita Nrf2 amasigas kaj translokiĝas al la kerno.

Krom utili kiel ubiquitin ligase-substrata adaptilo-proteino, Keap1 ankaŭ estas la sensilo por ampleksa aro de malgrandaj molekuloj-aktivuloj de Nrf2 (nomitaj induktiloj) [9]. Induktantoj blokas la ciklon de Keap1-amasigita degradado de Nrf2 per kemie modifado de specifaj csteineaj restaĵoj ene de Keap1 [10], [11] aŭ per rekte interrompi la Keap1: Nrf2-ligantan interfacon [12], [13]. Sekve, Nrf2 ne estas degradita, kaj la transskriba faktoro amasigas kaj translokiĝas al la kerno (Fig. 1B), kie ĝi formas heterodimeron kun malgranda Maf-proteino; ligas al antioksid-respondaj elementoj, la supraj reguligaj regionoj de ĝiaj objektivaj genoj; kaj komencas transskribon [14], [15], [16]. La kuirilaro de objektivoj Nrf2 inkluzivas proteinojn kun diversaj cito-protektaj funkcioj, inkluzive de enzimoj de xenobiotaj metabolo, proteinoj kun antioksidaj kaj kontraŭinflamaj funkcioj kaj proteosomaj subunoj, same kiel proteinoj kiuj reguligas ĉelan redox-homeostasis kaj partoprenas intermediaj metabolo.

Nrf2: Majstro Reguligisto de Ĉela Redox Homomezasio

La funkcio de Nrf2 kiel majstra reguligilo de ĉela redox homeostazo estas vaste rekonita. La gena esprimo de ambaŭ la kataliza kaj la regulaj subunuoj de γ-glutamil cisteino ligase, la enzimo katalizanta la paŝ-limigantan paŝon en la biosintezo de reduktita glatationo (GSH), estas rekte reguligita de Nrf2 [17]. La xCT-subunuo de sistemo xc-, kiu importas cistinon en ĉelojn, estas ankaŭ rekta transskriba celo de Nrf2 [18]. En la ĉelo, cistino spertas konvertiĝon al cisteína, antaŭulo por la biosintezo de GSH. Aldone al ĝia rolo en GSH-biosintezo, Nrf2 disponigas la rimedojn por konservado de glutationo en ĝia reduktita stato per la kunordigita transskriba regulado de glutation reductase 1 [19], kiu reduktas oksigenan glutationon al GSH uzante reduktantajn ekvivalentojn de NADPH. . La bezonata NADPH provizas kvar ĉefaj NADPH-generantaj enzimoj, mala enzimo 20 (ME1), izocitrato dehidrogenasa 1 (IDH1), glukozo-1-fosfato deshidrogenasa (G6PD), kaj 6-fosfogluconato deshidrogenasa (PGD), ĉiuj el kiuj estas transskribite parte regas Nrf6 (Fig. 2) [2], [21], [22], [23]. Kurioze, Nrf24 ankaŭ reguligas la indukteblan genekspresion de la citosolaj, mikrosomalaj kaj mitokondriaj formoj de aldehido dehidrogenasa [2], kiuj uzas NAD (P) + kiel kofaktoro, kaŭzante NAD (P) H. Efektive, la niveloj de NADPH kaj la NADPH / NADP + rilatumo estas pli malaltaj en embriaj fibroblastoj izolitaj de Nrf25-knokaŭto (Nrf2-KO) musoj kompare kun ĉeloj de siaj sovaĝaj tipoj (WT) kolegoj, kaj la NADPH-niveloj malpliiĝas al Nrf2-kolizio. kanceraj ĉelaj linioj kun konstante aktiva Nrf2 [2]. Kiel atendis, la niveloj de GSH estas malpli altaj en ĉeloj, en kiuj Nrf26 estas interrompita; male, Nrf2-aktivigo per genetikaj aŭ farmaciaj rimedoj kondukas al GSH-supra reguligo [2], [27], [28]. Grave, Nrf29 ankaŭ reguligas la geni-esprimon de tioredoksino [2], [30], [31], tioredoksin reduktazo 32 [1], [28], [29], [32], kaj sulfiroksoksino [33], kiuj estas esencaj por redukto de oksiditaj proteinoj.

Figuro 2 La rolo de Nrf2 en la metabolo de rapide proliferante ĉeloj. Nrf2 estas pozitiva reguligilo de genoj kodantaj enzimoj en la brako oxidativa [tio estas, glucose-6-fosfato dehidrogenasa (G6PD) kaj 6-fosfogluconate dehydrogenase (PGD)] kaj la neoksidanta brako [tio estas, transaldolase 1 (TALDO1) kaj transketola ( TKT)] de la posa fosfato. G6PD kaj PGD generas NADPH. Nrf2 ankaŭ reguligas la genan esprimon de la aliaj du NADPH-generantaj enzimoj, malica enzimo 1 (ME1) kaj izocitrato dehidrogenase 1 (IDH1). La geno-esprimo de fosforibosyl-pirosposte amidotransferasa (PPAT), kiu kataligas la eniron en la novan purine-biosintetan vojon, estas ankaŭ pozitive reguligita per Nrf2, kiel estas la esprimo de metillenetetrahydrofolate dehidrogenase 2 (MTHFD2), mitokondrial enzimo kun kritika rolo en Provizanta unu-karbona unuoj por de nova purina biosíntesis. Pyruvate kinase (PK) estas reguligita negative fare de Nrf2 kaj estas atendita favori la kunsidon de glucolitosaj intermedioj kaj, kune kun G6PD, metabolita kanalo tra la pentosa fosfato kaj la sintezo de nukleaj acidoj, aminoácidos kaj fosfolipidoj. Nrf2 negative reguligas la genan esprimon de ATP-citrate lyase (CL), kiu povas pliigi la disponibilidad de citrato por mitokondria uzado aŭ (per izocitrato) por IDH1. Ruĝa kaj bluo indikas pozitivan kaj negativan reguladon, respektive. La mitocondrion estas griza. Mallongigoj de metabolitos: G-6-P, glukozo 6-fosfato; F-6-P, fruktosezo 6-fosfato; F-1,6-BP, fruktosezo 1,6-bisfosfato; GA-3-P, glicraldehido 3-fosfato; 3-PG, 3-fosfoglecera; PEP, fosfoenolpyruvate; 6-P-Gl, 6-fosfogluconolactono; 6-PG, 6-fosfogluconato; R-5-P, ribulosa 5-fosfato; PRPP, 5-fosforibosyl-α-1-pirofosfato; THF, tetrahidrofolato; IMP, inosine monofosfato; AMP, adenosina monofosfato; GMP, guanosina monofosfato.

Donita la gravan rolon de Nrf2 kiel mastro reguligilo de ĉela redox-homeostasis, ne surprizas, ke kompare kun la ĉeloj WT, la niveloj de reactivaj oksigaj specioj (ROS) estas pli altaj en ĉeloj en kiuj Nrf2 estis interrompita (Nrf2-KO) [35]. Ĉi tiu diferenco precipe frapas defion kun agentoj kaŭzantaj oxidan streson. Plie, ĉeloj deficientes en Nrf2 estas multe pli sentemaj al la toksseco de oxidantoj de diversaj specoj kaj ne povas esti protektataj de Nrf2-induktiloj, kiuj, sub la samaj kondiĉoj, havigas efikan kaj longdaŭran protekton al la ĉeloj WT [29], [36] , [37]. Krom la ĝenerala ĉela redox-homeostasis, Nrf2 ankaŭ estas kritika por la bontenado de la mitokondria redox-homeostasis. Tiel, kompare kun WT, la tuta mitokondria NADH-poolo estas grave pliigita en Keap1-KO kaj draste malpliiĝis en Nrf2-KO-ĉeloj [35].

Uzante vivajn ĉelajn bildojn, ni lastatempe kontrolas la tarifojn de ROS-produktado en primaraj glioneŭraj kulturoj kaj cerbaj teksaj tranĉaĵoj izolitaj de WT, Nrf2-KO, aŭ Keap1-knockdown (Keap1-KD) musoj [38]. Kiel estis de atendi, la imposto de ROS-produktado estis pli rapida en Nrf2-KO-ĉeloj kaj ŝtofoj kompare kun siaj WT-samparteoj. Tamen ni faris la neatenditan observon, ke kompare kun WT, Keap1-KD-ĉeloj ankaŭ havas pli altajn produktojn de ROS, kvankam la grando de diferenco inter la WT kaj la Keap1-KD-genotipoj estis pli malgranda ol tio inter WT kaj Nrf2-KO . Ni tiam analizis la mRNA-nivelojn de NOX2 kaj NOX4, la katalizajn subunojn de la du izoformoj de NADPH oxidase (NOX), kiuj estis implicitaj en cerba patologio, kaj trovis ke NOX2 estas drame pliigita sub kondiĉoj de Nrf2-deficito, dum kiu NOX4 estas reguligita kiam Nrf2 estas konstituate aktivigita, kvankam en plej malgranda mezuro. Kvanto, la grando de altregulado en ĉeloj kaj ŝtofoj de la mutantaj musoj paralelas la respondajn kreskojn en ROS-produktado [38]. Kurioze, ne nur Nrf2 reguligas NADPH-oxidase, sed la ROS produktita de NADPH-oxidasa povas aktivigi Nrf2, kiel montras en pulmonaj epiteliaj ĉeloj kaj cardiomiokitoj [39], [40]. Krome, tre freŝa studo pruvis, ke la NADPH-dependa aktivaĵo de Nrf2 konstituas gravan endogenan mekanismon por protekti kontraŭ mitokondria damaĝo kaj ĉela morto en la koro dum kronika premoŝarĝo [41].

Krom la katala agado de NADPH-oxidasa, mitokondria spirado estas alia grava intracelular fonto de ROS.Kia uzo de la mitokondria specifa sondado MitoSOX, ni ekzamenis la kontribuon de ROS de mitokondria origino al la ĝenerala ROS-produktado en primaraj glioneŭraj kulturoj izolitaj de WT, Nrf2-KO, aŭ Keap1-KD musoj [38]. Kiel estis de atendi, la ĉeloj Nrf2-KO havis pli altajn indicojn de produktado mitocondrial de ROS kiu WT. En konsento kun la trovoj por la ĝenerala produktado de ROS, la prezoj de mitokondria ROS-produktado en Keap1-KD estis ankaŭ pli altaj kompare kun WT-ĉeloj. Grave, blokante kompleksan I kun rotenone kaŭzis draman pliigon en mitokondriaj ROS-produktado en ambaŭ WT kaj Keap1-KD-ĉeloj, sed havis nenian efikon en Nrf2-KO-ĉeloj. En kontrasto kun la atendata pliigo de mitokondria produktado de ROS en ĉeloj de WT post aldonado de piruvato (plibonigi la disponibilidad de NADH, pliigi la mitocondrian membran potencialon kaj normalecigi spiradon), la produktado de ROS malpliiĝis en Nrf2-KO-ĉeloj. Kune, ĉi tiuj rezultoj forte sugestas, ke forestante Nrf2: (i) la aktiveco de komplekso mi difektas, (ii) la difektita agado de kompleksa mi estas pro limigo de substratoj, kaj (iii) la difektita agado de komplekso Mi estas unu el la ĉefaj kialoj por pliigi la mitokondrian ROS-produktadon, eble pro reverti elektronan fluon de komplekso II.

Nrf2 Afektas Mitochondrial Membrane Potential and Respiration

La mitokondria membrano-potencialo (Δψm) estas universala indikilo de mitokondria sano kaj la metabola stato de la ĉelo. En sana ĉelo, Δψm estas subtenita de la mitokondria spira ĉeno. Kurioze, stabila izotopa etikedo kun aminoácidos en kulturo-bazita proteomiko studas en la estrogeno de la estrogeno-neatoraŭtika nematorigena homa brusto epitelial MCF10A-ĉelo montris, ke la mitokondrial elektra transporto-komponanto NDUFA4 estas reguligita per farmakologia aktivigo (per sulforafano) de Nrf2, dum genetika altregulado de Nrf2 (per Keap1-frapeto) kondukas al malregulado de la citokromaj c-oxidaj subunoj COX2 kaj COX4I1 [42]. Studo de la hepato-proteomo uzanta du-dimensiajn ĝel-elektroforojn kaj matrico-asistitan laseron-desorcionon / ionisadon-masa spektrometrio trovis ke Nrf2 reguligas la esprimon de ATP-sinteza subunita α [43]. Krome, la mitokondria proteino DJ-1, kiu okupas rolon en la bontenado de la aktiveco de kompleksa I [44], estis raportita por stabiligi Nrf2 [45], [46], kvankam la neuroprotective efikoj de farmacologia aŭ genetika aktivigo de Nrf2 estas sendependa de DJ-1 [47]. Tamen, la konsekvencoj de ĉi tiuj observoj por mitokondria funkcio ne estis esploritaj.

En konsento kun la difektita aktiveco de kompleksa mi sub la kondiĉoj de Nrf2-deficiencia, la basal Δψm estas pli malalta en musoj de embriaj musoj Nrf2-KO (MEF) kaj kleraj primaj glioneŭronaj ĉeloj kompare kun iliaj WT-samaj partoj (Fig. 3, inseto) [35 ]. Kontraŭe, la basal Δψm estas pli alta kiam Nrf2 estas genetike konstituata (per frapado aŭ frapado de Keap1). Ĉi tiuj diferencoj en Δψm inter la genotipoj indikas ke spirado estas tuŝita de la aktiveco de Nrf2. Fakte, la taksado de la konsumado de oksigeno en la baza stato malkaŝis, ke kompare kun WT, la oksigeno konsideras pli malaltan en Nrf2-KO kaj Keap1-KO-MEF, per ~ 50 kaj ~ 35%, respektive.

Figuro 3 Proponita mekanismo por kompromitita mitokondria funkcio sub kondiĉoj de Nrf2-manko. (1) La malpliigitaj niveloj de ME1, IDH1, G6PD, kaj PGD rezultas pli malaltajn nivelojn de NADPH. (2) La niveloj de GSH estas ankaŭ malaltaj. (3) La malalta agado de ME1 povas malpliigi la grupon de pirabano enirante la mitokondrion. (4) La generacio de NADH estas pli malrapida, kondukante al difektita aktiveco de kompleksa I kaj pliigis mitokondrian ROS-produktadon. (5) La redukto de FAD al FADH2 en mitokondriaj proteinoj ankaŭ malpliiĝas, malpliigante la elektronan fluon de FADH2 ĝis UbQ kaj en kompleksa III. (6) La pli malrapida formado de UbQH2 povas malpliigi la enziman aktivecon de succinata deshidrogenasa. (7) La pliigitaj niveloj de ROS eble plifortigas la aktivecon de komplekso II. (8) La pli malalta efikeco de grasa acida oxidado kontribuas al la malpliigita substrato-disponibilidad por mitokondria spirado. (9) Glicolizo pliboniĝas kiel kompensa mekanismo por la malpliigita ATP-produktado en oxidativa fosforilado. (10) ATP-sintezo funkcias en reverso por subteni Δψm. Ruĝaj kaj bluaj indikas subreguladon kaj malregularon respektive. La skatoloj signifas haveblecon de eksperimenta evidenteco. La inseto montras bildojn de mitocondria de WT kaj Nrf2-KO-cortikaj astrocitoj viditaj per la potenciometria fluoreska sondilo de tetrametilrodamina-metilo (TMRM; 25 nM). Skalo trinkejo, 20 μm.

Ĉi tiuj diferencoj en Δψm kaj spirado inter la genotipoj estas reflektataj per la takso de uzado de substratoj por mitokondria spirado. Apliko de substratoj por la ciklo tricarboxílico (TCA) (malate / piruvato, kiu siavice pliigas la produktadon de la kompleksa substrato NADH) aŭ metila succinato, substrato por kompleksa II, kaŭzas paŝan kreskon en Δψm en ambaŭ WT kaj Keap1 -KD-neŭronoj, sed la imposto de pliiĝo estas pli alta en Keap1-KD-ĉeloj. Pli grave, la (formo, formi) de la respondo al ĉi tiuj TCA-ciklaj substratoj diferencas inter la du genotipoj, per kiuj la rapida kresko en Δψm en Keap1-KD-ĉeloj sur substracia aldono estas sekvita de rapida guto anstataŭ ebenaĵo, sugestante nekutime rapida substrato konsumo. Ĉi tiuj trovoj estas en proksima interkonsento kun multe pli malaltaj (per 50-70%) niveloj de malato, piruvato kaj suferantoj, kiuj observis post 1-h premas de [U-13C6] glucose en Keap1-KO kompare kun WT MEF ĉeloj [24]. En Nrf2-KO-neŭronoj, nur piruvato kapablas pliigi la Δψm, dum malata kaj metila succinato kaŭzas mildan senpolarigon. La efiko de Nrf2 sur mitokondria substrato produktado ŝajnas esti la ĉefa mekanismo per kiu Nrf2 efikas mitokondrian funkcion. La indico redox de la NADH mitocondrial (la ekvilibro inter la konsumo de NADH por la kompleksa 1a kaj la produktado de NADPH en la ciklo de TCA) rezultas signife pli malalta en la ĉeloj Nrf2-KO kompare kun liaj contrapartes WT, kaj krome, la ritmoj de regenerado de la stagnas de NADH kaj FADH2 post inhibo de komplekso IV (per uzo de NaCN) estas pli malrapidaj en la mutantaj ĉeloj.

En mitokondria izolita de murina cerbo kaj hepato, suplemento de substratoj por kompleksa I aŭ por kompleksa II pliigas la taksadon de oksigeno pli forte kiam Nrf2 estas aktivigita kaj malpli efike kiam Nrf2 estas interrompita [35]. Tiel, malate induktas pli altan imposton de oksigeno en Keap1-KD kompare kun WT, sed ĝia efiko estas pli malforta en Nrf2-KO-mitokondria. Simile, en la ĉeesto de rotenone (kiam kompleksa mi estas malhelpita), la sukinato aktivigas oksigenon en plej granda mezuro en Keap1-KD kompare kun WT, dum la respondo en Nrf2-KO-mitokondria malpliiĝas. Krome, Nrf2-KO primaraj neŭropaj kulturoj kaj musoj estas pli sentemaj al la toksseco de la kompleksaj II-inhibantoj de 3-nitropropionico-acida kaj malica, dum kiu la transplantado intrastriatal de nrf2-sobreexpremantaj astrokitoj estas protekta [48], [49]. Simile, Nrf2-KO-musoj estas pli sentemaj al, dum genetika aŭ farmacologia aktivigo de Nrf2 havas protektajn efikojn kontraŭ, neurotoxicidad kaŭzita de la kompleksa i inhibidor 1-methyl-4-phenylpyridinium ion en la 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine besto modelo de Parkinson's [49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59 ], [60], [61].

La rilato de spira kontrolo (RCR), la rilato de 3-ŝtato (ADP-stimulita) al la Xi-Xa-spirado de Ŝtato (sen ADP-ĉeestanta) malpliiĝas pro la foresto de Nrf4, sed la RCR estas simila inter Keap2-KD kaj WT-mitokondria [1 ]. Ĉar la RCR estas indiko pri la grado de kuniĝo de la mitokondria spira ĉeno-aktiveco al oxidativa fosforilado, ĉi tiu trovo indikas ke la pli alta imposto de spirado en Keap35-KD-mitokondria ne debeto senkuraĝigo de oxidativa fosforilado. Ĝi pli sugestas, ke oxidativa fosforilado estas pli efika kiam Nrf1 estas aktivigita. La plej alta imposto de respirado en la mitokondria Keap2-KD estas konsekvenca kun la pli altaj niveloj de mitokondriaj ROS-produktado [1] kiel pli altaj spiradoj povas konduki al pliigita elektronika fugo. Tamen, sub kondiĉoj de oxidativa streso, la kreskanta ROS-produktado estas kontraŭa per la Nrf38-dependa transskriba subregulado de senĉesebla proteino 2 (UCP3), kiu pliigas la protonan konduton de la mitokondria interna membrano kaj sekve malpliigas la produktadon de superoxido [3]. Tre ĵus, ĝi montris, ke la produkto de lipidoj de XXXX-hidroxy-62-nonenalo de la lipida mezumo de la nrf4-dependa subregulado de UCP2 en kartiomiokitoj; ĉi tio povus esti aparte grava por protekto sub kondiĉoj de oxidativa streso kiel tiuj dum ischemia-reperfusion [2].

Nrf2 Afektas la Efikecon de Oxidativa Fosforilado kaj la Sinterezo de ATP

En konsento kun la efiko de Nrf2 sur spirado, en cerbo kaj hepato mitokondrino, Nrf2-deficito rezultigas malpliigitan efikecon de oxidativa fosforilado (kiel taksas la proporcio de ADP al oksigeno, kiu estas konsumita por ATP-sintezo), dum kiu Nrf2-aktivigo (Keap1 -KD) havas la kontraŭan efikon [35]. Kompare al WT, la ATP-niveloj estas signife pli alte en ĉeloj kun konstitua subregulado de Nrf2 kaj pli malalta kiam Nrf2 estas frapita [64] aŭ interrompita [35]. Krome, la uzo de inhibidores de oxidativa fosforilado (oligomicino) aŭ glicolizo (iodoacetika acido) malkaŝis ke Nrf2 ŝanĝas la vojon per kiu ĉeloj produktas ATP. Tiel, en WT-neŭronoj, oligomikino kaŭzas kompletan falon en ATP kaj iodoacetika acido havas neniun pli efikon. Rimarkinde, en Nrf2-KO-ĉeloj, oligomikina pliigas la ATP-nivelojn, kiuj estas malrapide, sed tute malplenigitaj de iodoacetika acido, indikante, ke en foresto de Nrf2, glicolizo kaj ne oxidativa fosforilado, estas la ĉefa fonto de ATP-produktado. Kurioze, malgraŭ la pliigita efikeco de oxidativa fosforilado en Keap1-KD-ĉeloj, aldono de oligomikino rezultigas 80-% malpliigon en ATP-niveloj, kaj iodoacetika kaŭzo pliigas ~ 20-% malpliigon. Tiel, aŭ Nrf2-manko aŭ ĝia konstitua aktivigo reduktas la kontribuon de oxidativa fosforilado kaj pliigas la kontribuon de glicolizo al la sintezo de ATP. Ĉi tiu efiko estas precipe prononcita kiam Nrf2 forestas kaj estas konsekvenca kun la dependeco de Δψm ĉe la ĉeesto de glukozo en la meza [35] kaj la pliigitaj niveloj de glicolitaj intermedioj (G-6-P, F-6-P, dihidroxyacetone fosfato, piruvato kaj lakto) post frapado de Nrf2 [24].

La pliigo de ATP-niveloj post inhibo de la F1F0-ATPase per oligomycin indikas ke, en foresto de Nrf2, la F1F0-ATPase funkcias kiel ATPase kaj ne ATP-sinhazo, tio estas, ĝi funkcias reverŝe. Tia renversado en aktiveco plej verŝajne reflektas la bezonon pumpi protonojn tra la interna mitokondria membrano en provo subteni la Δψm, kio estas grava por la funkcia integreco de ĉi tiu organelo. La reverso de la funkcio de la F1F0-ATPase estas ankaŭ evidentigita per la observita mitokondria senpolarigo sur oligomycin-administrado al Nrf2-KO-ĉeloj, kiu estas akra kontrasto al la hiperpolarigo okazanta en siaj WT aŭ Keap1-deficient counterparts [35]. Ĝenerale, ĝi similas ke sub kondiĉoj de Nrf2-deficiencia ATP estas produktitaj ĉefe en glicolizo, kaj ĉi tiu ATP tiam estas uzita parte de la F1F0-ATPase por subteni la Δψm.

Nrf2 Plibonigas Mitokondrianan Grasan Akvon Oxidación

La efiko de Nrf2-deficiencia sur Δψm estas precipe prononcata kiam ĉeloj estas kovritaj en mezumo sen glucose, kaj la Δψm estas ~ 50% pli malalta en Nrf2-KO kompare al WT-ĉeloj [35]. Sub kondiĉoj de glucosa senigo, mitocondrial grasa acida oxidado (FAO) estas grava provizanto de substratoj por spirado kaj oxidativa fosforilacio, sugestante ke Nrf2 povas influi FAO. Efektive, la efikeco de FAO por la long-ĉena (C16: 0) saturita grasa acida palmitico kaj la mallonga ĉeno (C6: 0) hexanoic acido estas pli alta en Keap1-KO-MEFoj kaj izolita koro kaj hepato mitokondria ol en iliaj WT-sampartoj, dum ĝi estas pli malalta en Nrf2-KO-ĉeloj kaj mitokondria [65]. Ĉi tiuj efikoj ankaŭ estas tre gravaj por homoj: efektive, metabolaj ŝanĝoj indikantaj pli bonan integriĝon de FAO kun la aktiveco de la TCA-ciklo estis raportitaj en homaj intervenaj studoj kun dietoj riĉaj en glucorapano, la antaŭulo de la klasika Nrf2-aktivilo sulforafano [ 66].

Dum la unua paŝo de mitokondria FAO, la pro-R-hidrogeno de la β-karbono eliras kiel hidrido, kiu reduktas la FAD-cofaŭtoron al FADH2, kiu siavice transpasas elektronojn al ubiquinone (UbQ) en la spira ĉeno, finfine kontribuante al ATP-produktado . Ĉar stimulo de FAO per palmitoylcarnitina en foresto de glucko kaŭzas la atenditan kreskon en la ATP-niveloj en WT kaj Keap1-KO-ĉeloj, kun la altigo de ATP pli rapida en Keap1-KO-ĉeloj, la identa traktado produktas neniujn ATP-ŝanĝojn en Nrf2-KO MEFoj [65]. Ĉi tiu eksperimento pruvas ke, en foresto de Nrf2, FAO estas subpremita, kaj krome, ĝi implicas forigon de FAO kiel unu el la kialoj por la malsupraj ATP-niveloj sub kondiĉoj de Nrf2-deficito [35], [64].

Notinde, homaj 293-T ĉeloj en kiuj Nrf2 estis silentigitaj havas pli malaltan esprimon de CPT1 kaj CPT2 [67], du isoformoj de karnitina palmitoyltransferasa (CPT), la imposto-limiga enzimo en mitokondria FAO. En konsento, la mRNA-niveloj de Cpt1 estas pli malaltaj en liveroj de Nrf2-KO kompare kun WT musoj [68]. CPT katalizas la translokigon de la acila grupo de long-ĉena grasa acilo-CoA de coenzima A al l-carnitina kaj tiel permesas la importadon de acilcarnitina de la citoplasmo en la mitokondrion. Kvankam ĉi tio ne ekzamenis ĝis nun, ĝi eblas, ke krom la transskribaj efikoj sur CPT1-esprimo, Nrf2 ankaŭ povas efiki la funkcion de ĉi tiu enzimo per kontrolado de la niveloj de ĝia ĉefa allostera inhibilo, malonyl-CoA. Ĉi tio estas ĉar, per mekanismo, kiu nun ne estas klara, Nrf2 reguligas negative la esprimon de stearoil CoA desaturase (SCD) [69] kaj citrato-lyase (CL) [69], [70]. Kurioze, frapado aŭ inhibado de SCD kondukas al pliigita fosforilado kaj aktivigo de AMP-aktivigita proteino-kinase (AMPK) [71], [72], [73], kaj ĝi povas esti spekulata, ke, en foresto de Nrf2, la SCD-niveloj pliigos, turniĝante AMPK-aktiveco. Ĉi tio povus esti pli kombinita per la reduktitaj proteinoj de AMPK, kiuj estis observitaj en liveroj de musoj Nrf2-KO [68], trovado, kiu estas proksime kun la pliigitaj niveloj de AMPK, kiuj estis raportitaj en flugiloj de Keap1-KD musoj [74]. Unu konsekvenco de la malpliiĝinta AMPK-aktiveco estas la anstataŭo de ĝia inhiba fosforilado (ĉe Ser79) de acetyl-CoA-carboxilase (ACC) [75], kiu povus esti pli transskribe reguligita sen manko de Nrf2 ĉar ĝi estas reguligita per Nrf2-aktivigo [70 ]. La alta agado de ACC, kombina kun la malregulita CL-esprimo kiu pliigos la produktadon de acetilo-CoA, la substrato por ACC, povas finfine pliigi la nivelojn de la produkto ACC, malonyl-CoA. La altaj niveloj de malonilo-CoA malhelpas CPT, malpliigante la transportadon de grasaj acidoj en la mitokondrion. Fine, Nrf2 reguligas pozitive la esprimon de CD36 [76], translocase kiu importas grasajn acidojn trans plasmo kaj mitokondriaj membranoj. Tiel, unu mekanismo per kiu Nrf2 eble efikas la efikecon de mitokondria FAO reguligas la importadon de longaj ĉenaj grasaj acidoj en la mitokondrion.

Krom rekta transskriba reguligo, Nrf2 ankaŭ povas ŝanĝi la efikecon de mitokondria FAO per ĝiaj efikoj sur la poŝtela redox-metabolo. Ĉi tio povas esti speciale grava kiam Nrf2-aktiveco estas malalta aŭ foresta, kondiĉoj kiuj movas la ĉelan redoxstaton al la oxidigita stato. Efektive, pluraj enzimoj de FAO estis identigitaj kiel sentivaj al redox-ŝanĝoj. Unu tia enzimo estas tre long-ĉena acilo-CoA-dehidrogenasa (VLCAD), kiu kontribuas pli ol 80% al la palmitoyl-CoA-deshidrogenación-aktiveco en homaj ŝtofoj [77]. Kurioze, Hurd et al. [78] montris, ke VLCAD enhavas csteineajn restaĵojn, kiuj signife ŝanĝas sian redoxan staton sur ekspozicio de izolita rata koro mitokondria al H2O2. Aldone, S-nitrosilacio de murina hepata VLCAD ĉe Cys238 plibonigas la katalizikan efikecon de la enzimo [79], kaj verŝajne, ke oxidado de la sama cisteino povus havi la kontraŭan efikon, finfine malpliigante la efikecon de mitokondria FAO. Eble estas, ke kvankam la esprimaj niveloj de VLCAD ne signife diferencas en WT, Nrf2-KO, aŭ Keap1-KO-MEF [65], la enzim-aktiveco de VLCAD povus esti pli malalta ol foresto de Nrf2 pro la pli altaj niveloj de ROS.

Surbaze de ĉiuj ĉi tiuj rezultoj, ĝi povas esti proponita (Fikse 3): en foresto de Nrf2, la NADPH-niveloj estas pli malaltaj pro malpliigita esprimo de ME1, IDH1, G6PD, kaj PGD. La niveloj de reduktita glutatio ankaŭ malpliiĝas pro malpliigita esprimo de enzimoj, kiuj partoprenas en ĝia biosíntesis kaj regenerado kaj la pli malaltaj niveloj de NADPH, kiuj bezonas por konvertiĝo de la oxidigita al la reduktita formo de glutatio. La malalta esprimo de ME1 malpliigos la grupon de pirabano enirante la mitokondrion, kun glicolizo fariĝanta la plej grava fonto de piruvato. La generacio de NADH estas pli malrapida, kondukante al difektita aktiveco de kompleksa mi kaj pliigis mitokondrian ROS-produktadon. La redukto de FAD al FADH2 estas ankaŭ pli malrapida, almenaŭ parte pro malpli efika grasa acida oxidado, kompromitanta la elektronan fluon de FADH2 al UbQ kaj en kompleksa III. Ĉar UbQH2 estas aktivigilo de suinata dehidrogenasa [80], malrapidigante ĝian formadon povas malpliigi la enziman aktivecon de succinata deshidrogenasa. La pliigitaj niveloj de superoxido kaj hidrogena perksido povas deteni kompleksan II-aktivecon pli [81]. La plej malalta efikeco de grasa acida oxidado kontribuas al la malpliigita substrato-disponibilidad por mitokondria spirado kaj ATP-produktado en oxidativa fosforilado. Kiel kompensa mekanismo, glicolizo pliboniĝas. ATP-sintezaj funkcioj en reverso, kiel ATPase, en provo subteni la Δψm.

Nrf2 kaj mitokondria Biogenezo

Oni raportis, ke kompare kun WT, la liveroj de musoj Nrf2-KO havas pli malaltan mitokondrian enhavon (laŭ determinita proporcio de mitokondrial al nuklea DNA); ĉi tio plue malpliiĝas per 24-h rapida en kaj WT kaj Nrf2-KO musoj; kontraste, kvankam ne malsama de WT sub normalaj nutraj kondiĉoj, la mitokondria enhavo en musoj kun alta Nrf2-aktiveco ne estas tuŝita de fastado [82]. Kurioze, la suplemento kun la aktivigilo Nrf2 (R) -α-lipoic acid [83], [84], [85] antaŭenigas mitokondrian biogenesis en 3XXX-L3-adipokitoj [1]. Du klasoj de nukleaj transskribaj regulistoj ludas kritikajn rolojn en mitokondria biogenesio. La unua klaso estas faktoroj de transskribo, kiel nukleaj spiraj faktoroj86 kaj 11, kiuj regas la esprimon de genoj kodantaj subunojn de la kvin spiraj kompleksoj, mitokondriaj tradukaj komponantoj kaj heme biosintetaj enzimoj lokalizitaj al la mitokondria matrico [2]. Piantadosi et al. [88] montris, ke la Nrf89-dependa transskriba subregulado de nuklea spira faktoro 2 antaŭenigas mitokondrian biogenesis kaj protektas kontraŭ la citotoxicidad de la kotooterapia antitraclina kemioterapia agento doxorubicino. Kontraŭe, Zhang et al. [1] raportis, ke genetika aktivigo de Nrf82 ne influas la bazan mRNA-esprimon de nuklea spira faktoro 2 en la murina hepato.

La dua klaso de nukleaj transskribaj reguligiloj kun kritikaj funkcioj en mitokondria biogenzo estas transskribaj koaktivigiloj, kiel ekzemple perceptoro de sedxisome-aktivigita ricevilo γ-akaktivigiloj (PGC) 1α kaj 1β, kiuj interagas kun transskribaj faktoroj, la basal transskriba kaj RNA-splicing maŝinaro kaj histone - modifantaj enzimoj [88], [90], [91]. La esprimo de la familio de coactivadores de PGC1 estas influita de multaj ekologiaj signaloj. Traktado de homaj fibroblastoj kun la aktivigilo Nrf2 sulforaphane kaŭzas kreskon en mitokondria maso kaj indukto de PGC1α kaj PGC1β [92], kvankam la potenciala dependeco de Nrf2 ne estis ekzamenita en ĉi tiu studo. Tamen, diabetaj musoj en kiuj Nrf2 estas aktivigita per Keap1-geno hipomorfia frapado (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 + / +) aŭ interrompita (db / db: Keap1flox / -: Nrf2 - / -) havas pli malaltajn hepatajn PGC1α-esprimajn nivelojn ol kontroli bestojn (db / db: Keap1flox / +: Nrf2 + / +) [93]. Ne ekzistas diferencoj en la niveloj de mRNA por PGC1α en flugiloj de neetabetikaj musoj, kiuj estas aŭ WT aŭ Nrf2-KO, dum ĉi tiuj niveloj estas pli malaltaj en Nrf2-sobreexpremantaj (Keap1-KD kaj hepato-specifa Keap1-KO) bestoj [82]. Notinde, 24-h rapide pliigas la nivelojn de PGC1α-mRNA en la liveroj de musoj de ĉiuj genotipoj, sed la kresko estas signife pli granda en liveroj de Nrf2-KO kompare kun WT aŭ Nrf2-sobreexpremantaj musoj. Komparita al WT, Nrf2-KO-musoj spertantaj seksan infekton aŭ akra pulmo-vundon pro infekto montriĝis muntita transskriba subregulado de nuklea spira faktoro 1 kaj PGC1α [94], [95]. Kune, ĉi tiuj observoj sugestas, ke la rolo de Nrf2 en subtenado de niveloj de nuklea spira faktoro 1 kaj PGC1α estas kompleksa kaj fariĝas plej elstara sub kondiĉoj de streso.

Krom esprimo de genoj kodantaj mitokondriaj proteinoj, mitokondria biogenzo postulas la sintezon de nucleotidoj. La genetika aktivigo de Nrf2 plibonigas purine-biosíntesis per regregigo de la fosa fosfato kaj la metabolo de folato kaj glutamino, precipe en rapide kreskantaj ĉeloj (Fig. 2) [24]. Analizo de la transskribisto de mutanto Drosophila deficiente por la mitokondria serineo / trioina proteino kinase PTEN-induktita putatininase 1 (PINK1) montris, ke mitokondrial disfunción kondukas al transskriba subregulado de genoj kiuj influas la nucleotidan metabolon [96], sugestante ke la plibonigita nucleotida biosíntesis reprezentas mekanismon por protekto kontraŭ la neurotoxaj konsekvencoj de PINK1-manko. Nrf2 reguligas la esprimon de phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), kiu kataligas la eniron en la de novo purine nucleotide biosynthetic path kaj mitocondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase 2 (MTHFD2) (Fig. 2). Ĉi tiu lasta estas enzimo bifuncional kun deshidrogenasa kaj ciklohidrolaseaj aktivecoj, kiuj estas kritikaj en provizado de ambaŭ glicaj kaj formate kiel fontoj de unu-karbonaĵoj por purina biosíntesis en rapide kreskantaj ĉeloj [97]. Sekve ĝi verŝajne, ke Nrf2-aktivigo povus esti protekta kaj povus reverti mitokondrialfunkcion en PINK1-deficito. Efektive, la aktivigo farmacológica de Nrf2 por sulforafa, aŭ la RTA-408 triterpeno, ĝi restarigas Δψm kaj ĝi protektas ĉelojn deficientes de PINK1 kontraŭ la toxicidad de la dopamina [98]. Kvankam la subaj mekanismoj ŝajnas esti kompleksaj, kune, ĉi tiuj trovoj indikas ke la aktiveco de Nrf2 povas influi mitokondrian biogenesion influante la esprimajn nivelojn de kritikaj faktoroj kaj coactivadores de kritikaĵoj, kaj ankaŭ plibonigante la nucleotidan biosíntesis.

Nrf2 kaj Mitokondria Mintegreco

Kvankam rekta evidenteco ne ĉiam estas disponebla, ekzistas fortaj indicoj, ke Nrf2 estas grava por mitokondria integreco, precipe sub kondiĉoj de oxidativa streso. Mitochondria izolita de la cerbo kaj hepato de ratoj, kiu administris solan dozon de la Nrf2-aktivilo sulforafano, estas imuna al la malfermo de la mitokondrial transiro-pore (mPTP) kaŭzita de la oxidante tert-butilhidroperoxido [99], [100]. La mPTP, komplekso kiu permesas la mitocondrial interna membrano fariĝi permeable al molekuloj kun masoj ĝis 1500-Da, estis ĵus identigita por esti formita de dimeroj de la F0F1-ATP-sintezo [101]. La rezisto sulforafana-mediata al la malfermo de mPTP correlaciona kun pliigitaj arieruloj antioksidantoj, kaj la niveloj de GSH mitocondrial, 1 glutathione peroxidasa, enzimo malica 3, kaj thioredoxina 2 estas reguligitaj en frakcioj mitocondrias izolitaj de bestoj traktitaj de sulforafano [100].

Mitocondrial proteino-damaĝo kaj difekto en spirado kaŭzita de la elektrofilika lipida perksidado produkto 4-hydroxy-2-nonenal estas mildigita en mitokondrioj izolitaj de la cerebra korto de sulforafne-traktitaj musoj [102]. En rataj rena epiteliaj ĉeloj kaj en reno, sulforafano estas protekta kontraŭ cisplatino- kaj gentamicin-induktita toksikeco kaj perdo de Δψm [103], [104]. Protekto kontraŭ panelo de oxidantoj (superoxido, hidrogeno perksido, peroxinitrito) kaj elektrofililoj (4-hydroxy-2-nonalo kaj acrolein) kaj pliigo en mitocondrial antioksidaj defendoj ankaŭ estis observitaj sur traktado de rato aórticos glataj muskoloj kun sulforafano [105 ]. En modelo de kontrasto-induktita akra rena vundo, membro iskemaj antaŭdondiĉoj ĵus montris havi protektajn efikojn, inkluzive de inhibo de la malfermo de la mPTP kaj mitokondrial ŝvelaĵo, per aktivigo de Nrf2-konsekvenca al la inhibo de GSK3β [106].

Mitofago, la procezo per kiu disfunciaj mitokondroj estas selektive engulfitaj per aŭtophagosomoj kaj transdonitaj al lisosomoj por esti degraditaj kaj reciklitaj per la ĉelo, estas esenca por mitokondria hejtostasis [107], [108]. Dum kiu neniu rilato kaŭzita inter Nrf2 kaj mitophago estis establita, ekzistas evidenteco, ke la faktoro de transskribo povas esti grava en mitokondria kvalito-kontrolo ludante rolon en mitopago. Ĉi tio povus esti speciale elstara sub kondiĉoj de oxidativa streso. Tiel, en modelo de sepsis, la pliigoj en la niveloj de la ĉapitro 1-II de la lukta ĉeno MAP3 (LC3-II) kaj la proteino de kargo p62 ĉe 24 h-postinfektaĵo estas elstrekitaj en Nrf2-KO kompare kun WT musoj [109] . Malgranda molekulo induktilo de mitopago (nomata p62-mediated mitophagy inducer, PMI) estis ĵus malkovrita; ĉi tiu 1,4-diphenyl-1,2,3-triazole komponaĵo estis originale desegnita kiel Nrf2-aktivilo kiu interrompas la interaktadon de la faktoro de transskribo kun Keap1 [110]. Simila al ĉeloj en kiuj Nrf2 estas genetike reguligita (Keap1-KD aŭ Keap1-KO), ĉeloj elmontritaj al PMI havas pli altan ripozon Δψm. Grave, la pliigo en mitokondria LC3-lokigo, kiu observas post la PMI-traktado de ĉeloj WT, ne okazas en Nrf2-KO-ĉeloj, sugestante la partoprenon de Nrf2.

La lasta analizo ultrastruktura de la sekcioj de hepato malkaŝis la ĉeeston de mitocondrias hinchadas kun membranoj reduktitaj de crista kaj interrompitaj en hepatocitos de Nrf2-KO, sed ne WT, musoj kiuj nutris dieton de alta graso por 24 semajnoj; precipe, ĉi tiuj liveroj montras klaran evidentecon de oxidativa streso kaj inflamo [68]. Oni povas konkludi, ke Nrf2 havas kritikan rolon en subtenado de mitokondria integreco sub kondiĉoj de oxidativo kaj inflamma streso.

Sulforafano kaj Efektoj pri Kancero, Morteco, Aĝo, Cerbo kaj Konduto, Kora Malsano & Pli

Isotiocyanates estas kelkaj el la plej gravaj plantaj komponaĵoj kiujn vi povas akiri en via dieto. En tio ĉi video Mi faras la plej ampleksan kazon por tiuj, kiuj iam fariĝis. Mallonga atento span? Reiru al via plej ŝatata temo klakante unu el la tempoj sube. Plena timeline sube.

Ŝlosilaj sekcioj:

  • 00: 01: 14 - Kancero kaj morteco
  • 00: 19: 04 - Envejecimiento
  • 00: 26: 30 - Cerbo kaj konduto
  • 00: 38: 06 - Rekomenca fino
  • 00: 40: 27 - Dozo

Plena templinio:

  • 00: 00: 34 - Enkonduko de sulforafano, grava fokuso de la video.
  • 00: 01: 14 - Crucifera vegeta konsumo kaj reduktoj en ĉiuj kaŭzoj de morteco.
  • 00: 02: 12 - Prostato kancero risko.
  • 00: 02: 23 - Vigla kancero risko.
  • 00: 02: 34 - Pulmo kancero en fumantoj risko.
  • 00: 02: 48 - Mastra kancero risko.
  • 00: 03: 13 - Hipotetika: kio se vi jam havas kanceron? (interventicia)
  • 00: 03: 35 - Plausible mekanismo veturanta la kancero kaj morteco asocieca datumo.
  • 00: 04: 38 - Sulforafano kaj kancero.
  • 00: 05: 32 - Besto montranta fortan Efekto de brokolo ŝprucas ekstrakton sur vespera tumoro-disvolviĝo en ratoj.
  • 00: 06: 06 - Efekto de rekta suplemento de sulforafano en prostaj kancero-pacientoj.
  • 00: 07: 09 - Biokumulado de isociocianaj metabolitoj en reala brusta ŝtofo.
  • 00: 08: 32 - Malhelpo de mamora kancero.
  • 00: 08: 53 - Historio-leciono: brassikoj estis establitaj kiel havantaj sanajn proprietojn eĉ en antikva Romo.
  • 00: 09: 16 - Sulforafano kapablo plibonigi karcinogenan ekskrecion (benzeno, acroleino).
  • 00: 09: 51 - NRF2 kiel genetika ŝaltilo per antioksidaj respondaj elementoj.
  • 00: 10: 10 - Kiel NRF2-aktivigo plibonigas karcinogenan ekskrecion per glutatione-S-konjugacioj.
  • 00: 10: 34 - Bruselo-bruskoj pliigas glutation-S-transferanon kaj reduktas damaĝojn de ADN.
  • 00: 11: 20 - Brokolo ŝprucas trinkaĵon pliigas benzene-ekskrecion per 61%.
  • 00: 13: 31 - Brokolo ŝprucas homogenate pliigas enzimojn antioksidanto en la supra aviadilo.
  • 00: 15: 45 - Crucifera vegeta konsumo kaj kora malsano morteco.
  • 00: 16: 55 - Brokoli ŝprucaĵo de polvo plibonigas sangajn lipidojn kaj ĝenerale koraksan riskon en tipo 2-diabetiko.
  • 00: 19: 04 - Komenco de envejeci sekcio.
  • 00: 19: 21 - Sulforafano-riĉigita dieto plibonigas vivdaŭro de skaraboj de 15 al 30% (en certaj kondiĉoj).
  • 00: 20: 34 - Graveco de malalta inflamo por longeviveco.
  • 00: 22: 05 - Cruciferaj legomoj kaj brokolo ŝprucas pulvoron ŝajnas redukti ampleksan varion da inflamaj markiloj en homoj.
  • 00: 23: 40 - Meza-video recap: kancero, maljuniĝaj sekcioj
  • 00: 24: 14 - Musaj studoj sugestas ke sulforafano povus plibonigi adaptan imunan funkcion en maljuneco.
  • 00: 25: 18 - Sulforafano plibonigita hara kresko en musa modelo de kalvaĵo. bildo ĉe 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - Komenco de cerbo kaj konduto sekcio.
  • 00: 27: 18 - Efekto de brokolo ŝprucas ekstrakton sur aŭtismo.
  • 00: 27: 48 - Efekto de glucoraphanin sur skizofrenio.
  • 00: 28: 17 - Komenco de depresio diskuto (plausible mekanismo kaj studoj).
  • 00: 31: 21 - Muso studas uzante 10 malsamajn modelojn de stres-induktita depresio montras sulforafano simile efika kiel fluoxetina (prozak).
  • 00: 32: 00 - Studoj montras rektan ingestion de glucoraphanin en musoj simile efika antaŭ la malhelpo de depresio de socia malvenko-streso-modelo.
  • 00: 33: 01 - Komenco de neurodegenera sekcio.
  • 00: 33: 30 - Sulforafano kaj Alzheimer-malsano.
  • 00: 33: 44 - Sulforafano kaj Parkinson-malsano.
  • 00: 33: 51 - Sulforafano kaj malsato de Hungtington.
  • 00: 34: 13 - Sulforafano pliigas varmegonŝokajn proteinojn.
  • 00: 34: 43 - Komenco de traŭmata cerbo-sekcio.
  • 00: 35: 01 - Sulforafano injektita tuj post kiam TBI plibonigas memoron (musa studo).
  • 00: 35: 55 - Sulforafano kaj neŭtraleco.
  • 00: 36: 32 - Sulforafano plibonigas lernadon modelo De tipo II diabeto en musoj.
  • 00: 37: 19 - Sulforafano kaj duchenne distrofia muskola
  • 00: 37: 44 - Mitatina inhibo en muskolaj satelitoj (in vitro).
  • 00: 38: 06 - Recapitulación de malfrua video: morteco kaj kancero, damaĝo de ADN, streĉiĝo oxidativa kaj inflamo, excreción de benzeno, malsano cardiovascular, diabeto tipo 2a, efektoj en la cerbo (depresio, aŭto, skizofrenio, neurodegeneración), aŭtoveturejo NRF2.
  • 00: 40: 27 - Pensoj pri elmontrado de dozo da brokoloj aŭ sulforafano.
  • 00: 41: 01 - Anekdotoj sur ŝvelado hejme.
  • 00: 43: 14 - Sur kuirej temperaturoj kaj sulforafana aktiveco.
  • 00: 43: 45 - Kutima konvertiĝo de bakterioj de sulforafano de glucorapano.
  • 00: 44: 24 - Suplementoj funkcias pli bone kiam kombinitaj kun aktiva myrosinase de legomoj.
  • 00: 44: 56 - Kuirejaj teknikoj kaj krucifaj legomoj.
  • 00: 46: 06 - Isotiocianoj kiel goitrogensoj.
D-ro Jimenez Blanka Ŝildo

Nrf2 estas faktoro de transskribo, kiu okupas gravan rolon en la ĉela kontraŭlaksila defenda sistemo de la homa korpo. La antioksidanto respondema elemento, aŭ ARE, estas reguliga mekanismo de genoj. Multaj esploraj studoj pruvis ke Nrf2, aŭ faktoro rilatigita kun NF-E2 2, reguligas ampleksan varion de ARE-funkciigitaj genoj laŭ pluraj specoj de ĉeloj. Nrf2 ankaŭ estis trovita por ludi esencan rolon en ĉela protekto kaj kontraŭkancero, kiu pruvas, ke Nrf2 povas esti efika traktado en la administrado de neurodegenerativaj malsanoj kaj kanceroj, kiuj estas kaŭzataj de oxidativa streso.

D-ro Alex Jimenez DC, CCST Insight

Konkludante Remarkoj

Kvankam multaj demandoj ankoraŭ restas malfermitaj, la disponebla eksperimenta evidenteco klare indikas ke Nrf2 estas grava ludanto en la bontenado de mitokondria hejtostasis kaj struktura integreco. Ĉi tiu rolo fariĝas aparte maltrankviliga sub kondiĉoj de oxidativa, elektrofilika kaj inflamma streso kiam la kapablo reguligi Nrf2-amasigitajn citoprotectajn respondojn influas la ĝeneralan sanon kaj postvivadon de la ĉelo kaj la organismo. La rolo de Nrf2 en mitokondria funkcio reprezentas alian tavolon de la larĝaj citoprotectaj mekanismoj orquestadas per ĉi tiu transskriba faktoro. Kiom da homaj patologiaj kondiĉoj havas oxidan streson, inflamon kaj mitokondrian disfuncion kiel esencajn elementojn de ilia patogenesis, farmacologia aktivigo de Nrf2 tenas promeson pri malsanoj preventado kaj traktado. Komprenebla kompreno pri la precizaj mekanismoj, per kiuj Nrf2 efikas mitokondrian funkcion, estas esenca por racia dezajno de estontaj klinikaj provoj kaj povas proponi novajn biomarkojn por viglado de terapia efikeco.

Dankojn

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

La celo de la artikolo supre estis diskuti kaj pruvi la aperantan rolon de Nrf2 en mitokondria funkcio. Nrf2, aŭ nuklea faktoro erythroid-rilatigita 2-faktoro, estas emerĝa reguligilo de ĉela rezisto al oxidantoj, kiuj povas kontribui al oxidativa streso, tuŝante ĉelan funkcion kaj konduki al la disvolviĝo de toksikeco, kronika malsano kaj eĉ kancero. Dum la produktado de oxidantoj en la homa korpo povas servi diversajn celojn, inkluzive de ĉela divido, inflamo, imuna funkcio, aŭtomata kaj streĉa respondo, estas esence kontroli sian superprodukton por eviti sanajn problemojn. La amplekso de nia informo estas limigita al kiropractiko kaj spinalesaj aferoj. Por diskuti la aferon, bonvolu peti D-ro Jimenez aŭ kontakti nin ĉe 915-850-0900 .

Kuraĝita de doktoro Alex Jimenez

Referencita de: Sciencedirect.com

Poŝtelefono Voku Nun Butonon H .png

Pliaj Temo Diskuto: Akra Malantaŭa Doloro

Malantaŭa doloro Estas unu el la plej kutimaj kaŭzoj de malkapablo kaj malĝojataj tagoj en la mondo. Malantaŭa doloro atribuas la duan plej oftan kialon por kuracaj oficejaj vizitoj, pli nombrata nur per supraj spiraj infektoj. Proksimume 80 procento de la loĝantaro spertos malantaŭan doloron almenaŭ unufoje dum sia vivo. La spino estas kompleksa strukturo formita de ostoj, artikoj, ligamentoj kaj muskoloj, inter aliaj molaj ŝtofoj. Pro ĉi tio, vundoj kaj / aŭ difektitaj kondiĉoj, kiel ekzemple hernaj diskoj, povas eventuale konduki al simptomoj de malantaŭa doloro. Sportaj vundoj aŭ aŭtoveturejaj vundoj estas ofte la plej ofta kaŭzo de malantaŭa doloro, tamen, kelkfoje la plej simpla movado povas havi dolorajn rezultojn. Feliĉe, alternativaj traktadoj, kiel ekzemple kiropractika zorgo, povas helpi al reteni dolorecon per la uzo de verteblaj ĝustigoj kaj manlibroj, finfine pliboniganta dolorajn reliefojn.

blogbildo de karikatura knabo

EXTRA EXTRA | GRAVA TEMO: Rekomendita El Paso, TX Chiropractor

***