D-ro Alex Jimenez, Kiropractoro de El Paso
Mi esperas, ke vi ĝuis niajn blogajn afiŝojn pri diversaj sanaj, nutraj kaj lezaj rilataj temoj. Bonvolu ne hezitu nomi nin aŭ mi mem, se vi havas demandojn, kiam ŝprucas la bezonon de serĉado. Voku la oficejon aŭ mi mem. Oficejo 915-850-0900 - Ĉelo 915-540-8444 Grandaj Reĝoj. D-ro. J

La Emerĝanta Rolo de Nrf2 en Mitokondria Funkcio

Oksigenaĵoj estas ĝenerale produktitaj en kontrolita maniero por reguligi esencajn procezojn en la homa korpo, inkluzive de ĉeldivido, inflamo, imunfunkcio, aŭtofagio, kaj stresrespondo. Tamen, la nekontrolita produktado de ĉi tiuj oksidantoj povas kontribui al oxidativa streso, kiu povas influi ĉelan funkcion, kondukante al la disvolviĝo de tokseco, kronika malsano kaj kancero. La protektaj antioksidantaj mekanismoj de la homa korpo estas reguligitaj per serio de esencaj vojoj, kiuj kontrolas la respondon de la ĉelo al oksidantoj. La nuklea faktoro eritroida 2-rilata faktoro, alie konata kiel Nrf2, estas emerĝanta reguligisto de ĉela rezisto al oksidantoj. La celo de la suba artikolo estas diskuti kaj pruvi la emerĝantan rolon de Nrf2 en mitokondria funkcio. 

abstrakta

La transkripcifaktoro NF-E2 p45-rilata faktoro 2 (Nrf2; gennomo NFE2L2) permesas adaptadon kaj supervivon sub kondiĉoj de streso reguligante la genesprimon de diversaj retoj de citoprotektaj proteinoj, inkluzive de antioksidaj, kontraŭinflamaj, kaj senvenenigenzimoj ankaŭ. kiel proteinoj kiuj helpas en la riparo aŭ forigo de difektitaj makromolekuloj. Nrf2 havas decidan rolon en la prizorgado de ĉela Redoksa homeostazo reguligante la biosintezon, utiligon kaj regeneradon de glutationo, tioredoksino kaj NADPH kaj kontrolante la produktadon de reaktivaj oksigenspecioj de mitokondrioj kaj NADPH-oksidazo. Sub homeostataj kondiĉoj, Nrf2 influas la mitokondrian membranpotencialon, grasacidan oksigenadon, haveblecon de substratoj (NADH kaj FADH2/succinato) por spirado, kaj ATP-sintezon. Sub kondiĉoj de streso aŭ kreskfaktorstimulado, aktivigo de Nrf2 kontraŭbatalas la pliigitan reaktivan oksigenan specioproduktadon en mitokondrioj per transkripcia suprenreguligo de malkunliga proteino 3 kaj influas mitokondrian biogenezon konservante la nivelojn de nuklea spira faktoro 1 kaj peroksoma proliferator-aktivigita receptoro? kunaktiviganto 1?, same kiel antaŭenigante purinnukleotidan biosintezon. Farmakologiaj Nrf2-aktivigantoj, kiel ekzemple la nature okazanta izotiocianato-sulforafano, malhelpas oksidant-mediaciitan malfermon de la mitokondria permeabla transirporo kaj mitokondria ŝvelaĵo. Kurioze, sinteza 1,4-difenil-1,2,3-triazol-kunmetaĵo, origine dizajnita kiel Nrf2 aktiviganto, estis trovita antaŭenigi mitofagion, tiel kontribuante al la totala mitokondria homeostazo. Tiel, Nrf2 estas elstara ludanto en apogado de la struktura kaj funkcia integreco de la mitokondrioj, kaj tiu rolo estas precipe decida sub kondiĉoj de streso.

Ŝlosilvortoj: Bioenergetiko, Citoprotekto, Keap1, Mitokondrioj, Nrf2, Liberaj radikaluloj

brilaĵoj

  • Nrf2 havas decidan rolon en konservado de ĉela redoks-homeostazo.
  • Nrf2 influas la mitokondrian membranpotencialon kaj ATP-sintezon.
  • Nrf2 influas mitokondrian grasacidan oksidadon.
  • Nrf2 subtenas la strukturan kaj funkcian integrecon de la mitokondrioj.
  • Nrf2-aktivigantoj havas utilajn efikojn kiam mitokondria funkcio estas endanĝerigita.

Enkonduko

La transkripcifaktoro NF-E2 p45-rilata faktoro 2 (Nrf2; gennomo NFE2L2) reguligas la esprimon de retoj de genoj ĉifrantaj proteinojn kun diversaj citoprotektaj agadoj. Nrf2 mem estas kontrolita ĉefe sur la nivelo de proteinstabileco. Sub bazaj kondiĉoj, Nrf2 estas mallongdaŭra proteino kiu estas submetita kontinua ubikvitino kaj proteasoma degenero. Ekzistas tri konataj ubikvitinligazsistemoj kiuj kontribuas al la degenero de Nrf2. Historie, la unua negativa reguligisto de Nrf2 estanta malkovrita estis Kelch-simila ECH-rilata proteino 1 (Keap1) [1], substratadaptigproteino por Cullin 3 (Cul3)/Rbx1 ubikvitinligazo [2], [3], [ 4]. Keap1 uzas tre efikan ciklan mekanismon por celi Nrf2 por ubiquitination kaj proteasoma degradado, dum kiu Keap1 estas senĉese regenerita, permesante al la ciklo daŭrigi (Fig. 1A) [5]. Nrf2 ankaŭ estas submetita al degenero perita de glikogena sintaza kinazo (GSK) 3/?-TrCP-dependa Cul1-bazita ubiquitin ligase [6], [7]. Plej lastatempe, estis raportite ke, dum kondiĉoj de endoplasma retikulstreso, Nrf2 estas ubikvitinata kaj degradita en procezo mediaciita de la E3 ubiquitin ligase Hrd1 [8].

Figuro 1 La cikla sinsekva ligado kaj regenera modelo por Keap1-mediata degenero de Nrf2. (A) Nrf2 ligas sinsekve al libera Keap1-dimero: unue tra ĝia alt-afineca ETGE (ruĝaj bastonoj) liganta domajno kaj tiam tra ĝia malalt-afineca DLG (nigraj bastonoj) liganta domajno. En tiu formo de la proteinkomplekso, Nrf2 spertas ubikvitinon kaj estas celita por proteasoma degenero. Libera Keap1 estas regenerita kaj kapabla ligi al lastatempe tradukita Nrf2, kaj la ciklo denove komenciĝas. (B) Induktiloj (blankaj diamantoj) reagas kun sensilcisteinoj de Keap1 (bluaj bastonoj), kondukante al konformiga ŝanĝo kaj difektita substratadaptila aktiveco. Libera Keap1 ne estas regenerita, kaj la lastatempe sintezita Nrf2 akumuliĝas kaj translokiĝas al la nukleo.

Krom funkcii kiel ubiquitin-ligase-substrata adaptilo-proteino, Keap1 ankaŭ estas la sensilo por larĝa aro de malgrandaj molekulaj aktivigantoj de Nrf2 (nomitaj induktiloj) [9]. Induktiloj blokas la ciklon de Keap1-mediaciita degenero de Nrf2 kemie modifante specifajn cisteinrestaĵojn ene de Keap1 [10], [11] aŭ rekte interrompante la Keap1:Nrf2 ligan interfacon [12], [13]. Sekve, Nrf2 ne estas degradita, kaj la transkripcifaktoro akumuliĝas kaj translokiĝas al la nukleo (Fig. 1B), kie ĝi formas heterodimer kun malgranda Maf-proteino; ligas al antioksidantaj respondaj elementoj, la kontraŭfluaj reguligaj regionoj de ĝiaj celgenoj; kaj iniciatas transskribon [14], [15], [16]. La baterio de Nrf2-celoj konsistas el proteinoj kun diversaj citoprotektaj funkcioj, inkluzive de enzimoj de ksenobiota metabolo, proteinoj kun antioksidaj kaj kontraŭinflamaj funkcioj, kaj proteasoma subunuoj, same kiel proteinoj kiuj reguligas ĉelan redox-homeostazon kaj partoprenas peran metabolon.

Nrf2: Majstra Reguligisto de Ĉela Redox Homeostazo

La funkcio de Nrf2 kiel majstra reguligisto de ĉela Redoksa homeostazo estas vaste rekonita. La genesprimo de kaj la kataliza kaj la reguligaj subunuoj de ?-glutamil cisteino ligase, la enzimo katalizanta la rapid-limigantan paŝon en la biosintezo de reduktita glutationo (GSH), estas rekte reguligita de Nrf2 [17]. La xCT-subunuo de sistemo xc-, kiu importas cistinon en ĉelojn, ankaŭ estas rekta transskriba celo de Nrf2 [18]. En la ĉelo, cistino spertas konvertiĝon al cisteino, antaŭulo por la biosintezo de GSH. Aldone al ĝia rolo en GSH-biosintezo, Nrf2 disponigas la rimedojn por la prizorgado de glutationo en ĝia reduktita stato per la kunordigita transskriba reguligo de glutationreduktazo 1 [19], [20], kiu reduktas oksigenitan glutationon al GSH uzante reduktantajn ekvivalentojn de NADPH. . La bezonata NADPH estas disponigita per kvar ĉefaj NADPH-generadenzimoj, malica enzimo 1 (ME1), izocitrato dehidrogenazo 1 (IDH1), glukozo-6-fosfato dehidrogenazo (G6PD), kaj 6-fosfoglukonato dehidrogenazo (PGD), ĉiuj el kiuj estas transkribe reguligita parte de Nrf2 (Fig. 2) [21], [22], [23], [24]. Kurioze, Nrf2 ankaŭ reguligas la indukteblan genekspresion de la citosolaj, mikrosomaj kaj mitokondriaj formoj de aldehiddehidrogenazo [25], kiuj uzas NAD(P)+ kiel kofaktoron, kaŭzante NAD(P)H. Efektive, la niveloj de NADPH kaj la NADPH/NADP+-proporcio estas pli malaltaj en embriaj fibroblastoj izolitaj de Nrf2-knokaŭtaj (Nrf2-KO) musoj kompare kun ĉeloj de iliaj sovaĝ-specaj (WT) ekvivalentoj, kaj la NADPH-niveloj malpliiĝas sur Nrf2-knokaŭto en kanceraj ĉelaj linioj kun konstitue aktiva Nrf2 [26]. Kiel atendite, la niveloj de GSH estas pli malaltaj en ĉeloj en kiuj Nrf2 estis interrompita; male, Nrf2-aktivigo per genetikaj aŭ farmakologiaj rimedoj kondukas al GSH-superreguligo [27], [28], [29]. Grave, Nrf2 ankaŭ reguligas la genekspresion de tioredoksin [30], [31], [32], tioredoksin reduktazo 1 [28], [29], [32], [33], kaj sulfiredoksin [34], kiuj estas esencaj. por la redukto de oksigenitaj proteintioloj.

Figuro 2 La rolo de Nrf2 en la metabolo de rapide kreskantaj ĉeloj. Nrf2 estas pozitiva reguligisto de genoj kodantaj enzimojn en kaj la oksidativa brako [t.e., glukozo-6-fosfata dehidrogenazo (G6PD) kaj 6-fosfoglukonata dehidrogenazo (PGD)] kaj la neoksidativa brako [t.e., transaldolazo 1 (TALDO1) kaj transketolazo ( TKT)] de la pentoza fosfatpado. G6PD kaj PGD generas NADPH. Nrf2 ankaŭ reguligas la genekspresion de la aliaj du NADPH-generaj enzimoj, malika enzimo 1 (ME1) kaj izocitrato dehidrogenazo 1 (IDH1). La genekspresio de fosforibosilpirofosfatamidotransferazo (PPAT), kiu katalizas la eniron en la de novo purina biosinteza pado, ankaŭ estas pozitive reguligita fare de Nrf2, kiel estas la esprimo de metilentetrahidrofolatdehidrogenazo 2 (MTHFD2), mitokondria enzimo kun kritika rolo en akodria enzimo. disponigante unu-karbonajn unuojn por de novo purina biosintezo. Piruvatkinazo (PK) estas negative reguligita fare de Nrf2 kaj estas atendita favori la amasiĝon de glikolizaj intermediatoj kaj, kune kun G6PD, metabolitkanaligadon tra la pentoza fosfatpado kaj la sintezo de nukleaj acidoj, aminoacidoj, kaj fosfolipidoj. Nrf2 negative reguligas la genekspresion de ATP-citrato liazo (CL), kiu povas pliigi la haveblecon de citrato por mitokondria utiligo aŭ (tra izocirato) por IDH1. Ruĝa kaj blua indikas pozitivan kaj negativan reguladon, respektive. La mitokondrio estas montrita en griza. Metabolitaj mallongigoj: G-6-P, glukozo 6-fosfato; F-6-P, fruktozo 6-fosfato; F-1,6-BP, fruktozo 1,6-bisfosfato; GA-3-P, gliceraldehido 3-fosfato; 3-PG, 3-fosfoglicerato; PEP, fosfoenolpiruvato; 6-P-Gl, 6-fosfogluconolaktono; 6-PG, 6-fosfoglukonato; R-5-P, ribulose 5-fosfato; PRPP, 5-fosforibosil-?-1-pirofosfato; THF, tetrahidrofolato; IMP, inozina monofosfato; AMP, adenozina monofosfato; GMP, guanozinmonofosfato.

Konsiderante la decidan rolon de Nrf2 kiel majstra reguligisto de ĉela redox-homeostazo, ne estas surprize, ke, kompare kun WT-ĉeloj, la niveloj de reaktivaj oksigenspecioj (ROS) estas pli altaj en ĉeloj en kiuj Nrf2 estis interrompita (Nrf2-KO) [35]. Ĉi tiu diferenco estas precipe okulfrapa ĉe defio kun agentoj kaŭzantaj oksidativan streson. Krome, ĉeloj mankhavaj en Nrf2 estas multe pli sentemaj al la tokseco de oksidantoj de diversaj tipoj kaj ne povas esti protektitaj per Nrf2-induktiloj, kiuj, sub la samaj kondiĉoj, disponigas efikan kaj longdaŭran protekton al WT-ĉeloj [29], [36] , [37]. Aldone al la totala ĉela Redoks-homeostazo, Nrf2 ankaŭ estas kritika por la prizorgado de la mitokondria Redoks-homeostazo. Tiel, kompare kun WT, la totala mitokondria NADH-naĝejo estas signife pliigita en Keap1-KO kaj draste malpliigita en Nrf2-KO-ĉeloj [35].

Uzante vivajn ĉelajn bildojn, ni lastatempe kontrolis la indicojn de produktado de ROS en primaraj glioneuronaj kokulturoj kaj cerbaj histaj tranĉaĵoj izolitaj de WT, Nrf2-KO aŭ Keap1-knockdown (Keap1-KD) musoj [38]. Kiel atendite, la indico de ROS-produktado estis pli rapida en Nrf2-KO-ĉeloj kaj histoj kompare kun iliaj WT-ekvivalentoj. Tamen, ni faris la neatenditan observon, ke kompare kun WT, Keap1-KD-ĉeloj ankaŭ havas pli altajn tarifojn de ROS-produktado, kvankam la grandeco de la diferenco inter la WT kaj la Keap1-KD-genotipoj estis pli malgranda ol tiu inter WT kaj Nrf2-KO. . Ni tiam analizis la mRNA-nivelojn de NOX2 kaj NOX4, la katalizajn subunuojn de la du NADPH-oksidazo (NOX) izoformoj kiuj estis implikitaj en cerba patologio, kaj trovis ke NOX2 estas draste pliigita sub kondiĉoj de Nrf2-manko, dum NOX4 estas plialtigita kiam Nrf2. estas konstitue aktivigita, kvankam en pli malgranda mezuro. Kvante, la grandeco de suprenreguligo en ĉeloj kaj histoj de la mutaciantaj musoj egalas la respondajn pliiĝojn en ROS-produktado [38]. Kurioze, ne nur Nrf2 reguligas NADPH-oksidazon, sed la ROS produktita de NADPH-oksidazo povas aktivigi Nrf2, kiel montrite en pulmaj epiteliaj ĉeloj kaj kardiomiocitoj [39], [40]. Krome, tre lastatempa studo pruvis, ke la NADPH-oksidaz-dependa aktivigo de Nrf2 konsistigas gravan endogenan mekanismon por protekto kontraŭ mitokondria damaĝo kaj ĉela morto en la koro dum kronika prema troŝarĝo [41].

Krom la kataliza agado de NADPH-oksidazo, mitokondria spirado estas alia grava intraĉela fonto de ROS. Per uzo de la mitokondri-specifa enketo MitoSOX, ni ekzamenis la kontribuon de ROS de mitokondria origino al la totala ROS-produktado en primaraj glioneuronal-kokulturoj izolitaj. de musoj WT, Nrf2-KO aŭ Keap1-KD [38]. Kiel atendite, Nrf2-KO-ĉeloj havis pli altajn tarifojn de mitokondria ROS-produktado ol WT. En konsento kun la trovoj por la totala ROS-produktado, la tarifoj de mitokondria ROS-produktado en Keap1-KD ankaŭ estis pli altaj kompare kun WT-ĉeloj. Grave, blokado de komplekso I kun rotenono kaŭzis dramecan pliiĝon en mitokondria ROS-produktado en kaj WT kaj Keap1-KD-ĉeloj, sed havis neniun efikon en Nrf2-KO-ĉeloj. Kontraste al la atendata pliiĝo en mitokondria ROS-produktado en WT-ĉeloj post aldono de piruvato (por plifortigi la haveblecon de NADH, pliigi la mitokondrian membranpotencialon kaj normaligi spiradon), la produktado de ROS malpliiĝis en Nrf2-KO-ĉeloj. Kune, ĉi tiuj trovoj forte sugestas ke, en foresto de Nrf2: (i) la agado de komplekso I estas difektita, (ii) la difektita agado de komplekso I ŝuldiĝas al limigo de substratoj, kaj (iii) la difektita agado de komplekso. I estas unu el la ĉefkialoj de la pliigita mitokondria ROS-produktado, eventuale pro inversa elektronfluo de komplekso II.

Nrf2 Afektas Mitokondrian Membranan Potencialon kaj Spiron

La mitokondria membranpotencialo (??m) estas universala indikilo de mitokondria sano kaj la metabola stato de la ĉelo. En sana ĉelo, ??m estas konservita per la mitokondria spira ĉeno. Interese, stabila izotopa etikedado kun aminoacidoj en kultur-bazita proteomiko-studo en la estrogenreceptor-negativa netumorigena homa brusta epitelia ĉellinio MCF10A montris, ke la mitokondria elektrona transportĉenkomponento NDUFA4 estas suprenreguligita per farmakologia aktivigo (per sulforafano) de Nrf2. dum genetika suprenreguligo de Nrf2 (per Keap1-knockdown) kondukas al subreguligo de la citokromo c-oksidazsubunuoj COX2 kaj COX4I1 [42]. Studo de la hepata proteomo uzanta dudimensian ĝelelektroforezon kaj matrico-helpitan laseran malsorbadon/jonigan mas-spektrometrion trovis ke Nrf2 reguligas la esprimon de ATP-sinteza subunuo? [43]. Krome, la mitokondria proteino DJ-1, kiu ludas rolon en la prizorgado de la agado de komplekso I [44], estis raportita stabiligi Nrf2 [45], [46], kvankam la neŭroprotektaj efikoj de farmakologia aŭ genetika aktivigo. de Nrf2 estas sendependaj de DJ-1 [47]. Tamen, la sekvoj de tiuj observaĵoj por mitokondria funkcio ne estis esploritaj.

En konsento kun la difektita agado de komplekso I sub kondiĉoj de Nrf2-manko, la baza ??m estas pli malalta en Nrf2-KO musaj embriaj fibroblastoj (MEFs) kaj kultivitaj primaraj glioneŭronaj ĉeloj kompare kun iliaj WT-ekvivalentoj (Fig. 3, enmetita) [35]. En kontrasto, la baza ??m estas pli alta kiam Nrf2 estas genetike konsistige suprenreguligita (per knockdown aŭ knokaŭto de Keap1). Tiuj diferencoj en ??m inter la gentipoj indikas ke spirado estas trafita per la agado de Nrf2. Efektive, taksado de la oksigenkonsumo en la baza stato rivelis ke, kompare al WT, la oksigenkonsumo estas pli malalta en Nrf2-KO kaj Keap1-KO MEFs, je ~50 kaj ~35%, respektive.

Figuro 3 Proponita mekanismo por kompromitita mitokondria funkcio sub kondiĉoj de Nrf2-manko. (1) La malpliigitaj niveloj de ME1, IDH1, G6PD kaj PGD rezultigas pli malaltajn NADPH-nivelojn. (2) La niveloj de GSH ankaŭ estas malaltaj. (3) La malalta aktiveco de ME1 povas malpliigi la naĝejon de piruvato eniranta la mitokondriojn. (4) La generacio de NADH estas pli malrapida, kondukante al difektita aktiveco de komplekso I kaj pliigita mitokondria ROS-produktado. (5) La redukto de FAD al FADH2 en mitokondriaj proteinoj ankaŭ malpliiĝas, malaltigante la elektronfluon de FADH2 al UbQ kaj en komplekson III. (6) La pli malrapida formado de UbQH2 povas malpliigi la enziman aktivecon de succinate dehidrogenazo. (7) La pliigitaj niveloj de ROS povas plu malhelpi la agadon de komplekso II. (8) La pli malalta efikeco de grasacida oxidado kontribuas al la malkreskinta substrata havebleco por mitokondria spirado. (9) Glikolizo estas plifortigita kiel kompensa mekanismo por la malpliigita ATP-produktado en oksidativa fosforiligo. (10) ATP-sintezazo funkcias inverse por konservi ??m. Ruĝa kaj blua indikas suprenreguligo kaj subreguligo, respektive. La skatoloj signifas haveblecon de eksperimenta indico. La enregaĵo montras bildojn de mitokondrioj de WT kaj Nrf2-KO kortikalaj astrocitoj bildigitaj per la potenciometra fluoreska enketo tetrametilrodamina metil estero (TMRM; 25 nM). Skalstango, 20 µm.

Tiuj diferencoj en ??m kaj spirado inter la gentipoj estas reflektitaj per la indico de utiligo de substratoj por mitokondria spirado. Apliko de substratoj por la ciklo de trikarboksilacido (TCA) (malato/piruvato, kiuj siavice pliigas la produktadon de la komplekso I-substrato NADH) aŭ metilsukcinato, substrato por komplekso II, kaŭzas laŭpaŝan pliiĝon en ??m en ambaŭ WT. kaj Keap1-KD-neŭronoj, sed la rapideco de pliiĝo estas pli alta en Keap1-KD-ĉeloj. Pli grave, la formoj de la respondo al ĉi tiuj TCA-ciklosubstratoj estas malsamaj inter la du gentipoj, per kio la rapida pliiĝo en ??m en Keap1-KD-ĉeloj post aldono de substrato estas sekvita per rapida guto prefere ol altebenaĵo, sugestante nekutime. rapida konsumo de substrato. Tiuj trovoj estas en proksima akordo kun la multe pli malaltaj (je 50-70%) niveloj de malato, piruvato, kaj sucinato kiuj estis observitaj post 1-h pulso de [U-13C6] glukozo en Keap1-KO komparite kun WT MEF. ĉeloj [24]. En Nrf2-KO-neŭronoj, nur piruvato povas pliigi la ??m, dum malato kaj metilsuccinato kaŭzas mildan malpolariĝon. La efiko de Nrf2 sur mitokondria substratproduktado ŝajnas esti la ĉefmekanismo de kiu Nrf2 influas mitokondrian funkcion. La mitokondria NADH-redox-indekso (la ekvilibro inter konsumo de NADH per komplekso I kaj produktado de NADPH en la TCA-ciklo) estas signife pli malalta en Nrf2-KO-ĉeloj kompare kun iliaj WT-ekvivalentoj, kaj krome, la tarifoj de regenerado de la naĝejoj de NADH kaj FADH2 post inhibicio de komplekso IV (per uzo de NaCN) estas pli malrapidaj en la mutaciulĉeloj.

En mitokondrioj izolitaj de murinaj cerbo kaj hepato, suplementado de substratoj por komplekso I aŭ por komplekso II pliigas la indicon de oksigenkonsumo pli forte kiam Nrf2 estas aktivigita kaj malpli efike kiam Nrf2 estas interrompita [35]. Tiel, malato induktas pli altan indicon de oksigenkonsumo en Keap1-KD kompare kun WT, sed ĝia efiko estas pli malforta en Nrf2-KO mitokondrioj. Simile, en la ĉeesto de rotenono (kiam komplekso I estas inhibiciita), sucinato aktivigas oksigenkonsumon en pli granda mezuro en Keap1-KD kompare kun WT, dum la respondo en Nrf2-KO mitokondrioj estas malpliigita. Krome, Nrf2-KO primaraj neŭronaj kulturoj kaj musoj estas pli sentemaj al la tokseco de la kompleksaj II-inhibidores 3-nitropropiona acido kaj malonato, dum intrastriata transplantado de Nrf2-troesprimantaj astrocitoj estas protekta [48], [49]. Simile, Nrf2-KO-musoj estas pli sentemaj al, dum genetika aŭ farmakologia aktivigo de Nrf2 havas protektajn efikojn kontraŭ, neŭrotokseco kaŭzita de la komplekso I-inhibitoro 1-metil-4-fenilpiridinio jono en la 1-metil-4-fenil-1,2,3,6, 49-tetrahidropiridina besta modelo de Parkinson-malsano [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61], [XNUMX].

La spira kontrolo-proporcio (RCR), la rilatumo de Ŝtato 3 (ADP-stimulita) al Ŝtato 4-spirado (neniu ADP ĉeestas), estas malpliigita en foresto de Nrf2, sed la RCR estas simila inter Keap1-KD kaj WT-mitokondrioj [35]. ]. Ĉar la RCR estas indiko de la grado da kuplado de la mitokondria spira ĉenagado al oksidativa fosforiligo, tiu trovo indikas ke la pli alta indico de spirado en Keap1-KD-mitokondrioj ne ŝuldiĝas al malkunligado de oksidativa fosforiligo. Ĝi plue indikas ke oksidativa fosforiligo estas pli efika kiam Nrf2 estas aktivigita. La pli alta indico de spirado en Keap1-KD-mitokondrioj estas kongrua kun la pli altaj niveloj de mitokondria ROS-produktado [38] ĉar pli altaj spiradaj indicoj povas konduki al pliigita elektrona liko. Tamen, en kondiĉoj de oksidativa streso, la pliigita ROS-produktado estas kontraŭagata de la Nrf2-dependa transkripcia suprenreguligo de malkunliga proteino 3 (UCP3), kiu pliigas la protonan kondukton de la mitokondria interna membrano kaj sekve malpliigas la produktadon de superoksido [62]. Tre lastatempe, estis montrite ke la lipida peroksidadprodukto 4-hidroksi-2-nonenal mediacias la Nrf2-dependan suprenreguladon de UCP3 en kardiomiocitoj; ĉi tio povus esti precipe grava por protekto sub kondiĉoj de oksidativa streso kiel tiuj dum iskemio-reperfuzo [63].

Nrf2 influas la Efikecon de Oksidativa Fosforiligo kaj la Ssinteza de ATP

En konsento kun la efiko de Nrf2 sur spirado, en cerbo kaj hepataj mitokondrioj, Nrf2-manko rezultigas malpliigitan efikecon de oksidativa fosforiligo (kiel taksite per la rilatumo de ADP al oksigeno, kiu estas konsumita por ATP-sintezo), dum Nrf2-aktivigo (Keap1). -KD) havas la kontraŭan efikon [35]. Kompare kun WT, la ATP-niveloj estas signife pli altaj en ĉeloj kun konstitua suprenregulado de Nrf2 kaj pli malaltaj kiam Nrf2 estas terenbatita [64] aŭ interrompita [35]. Krome, la uzo de inhibitoroj de oksidativa fosforiligo (oligomicino) aŭ glikolizo (jodoaceta acido) rivelis ke Nrf2 ŝanĝas la manieron per kiu ĉeloj produktas ATP. Tiel, en WT-neŭronoj, oligomicino kaŭzas kompletan falon de ATP kaj jodoaceta acido havas neniun plian efikon. Rimarkinde, en Nrf2-KO-ĉeloj, oligomicino pliigas la ATP-nivelojn, kiuj tiam estas malrapide, sed tute, malplenigitaj de jodoaceta acido, indikante ke en foresto de Nrf2, glikolizo, kaj ne oksidativa fosforiligo, estas la ĉefa fonto de ATP-produktado. Interese, malgraŭ la pliigita efikeco de oksidativa fosforiligo en Keap1-KD-ĉeloj, aldono de oligomicino rezultigas ~80%-malkreskon en ATP-niveloj, kaj jodoaceta acido kaŭzas plian ~20% malkreskon. Tiel, aŭ Nrf2-manko aŭ ĝia konstitua aktivigo reduktas la kontribuon de oksidativa fosforiligo kaj pliigas la kontribuon de glikolizo direkte al la sintezo de ATP. Ĉi tiu efiko estas precipe okulfrapa kiam Nrf2 forestas kaj kongruas kun la dependeco de la ??m de la ĉeesto de glukozo en la medio [35] kaj la pliigitaj niveloj de glikolizaj intermetoj (G-6-P, F-6-P). , dihidroksiacetonfosfato, piruvato, kaj laktato) post frapado de Nrf2 [24].

La pliiĝo en ATP-niveloj post inhibicio de la F1F0-ATPazo per oligomicino indikas ke en foresto de Nrf2, la F1F0-ATPazo funkcias kiel ATPase kaj ne ATP-sintetazo, te, ĝi funkcias inverse. Tia inversigo en agado plej verŝajne reflektas la bezonon pumpi protonojn trans la interna mitokondria membrano en provo konservi la ??m, kiu estas decida por la funkcia integreco de tiu organelo. La renverso de la funkcio de la F1F0-ATPazo ankaŭ estas evidentigita de la observita mitokondria malpolariĝo post oligomicino-administrado al Nrf2-KO-ĉeloj, kio estas tre kontrasta al la hiperpolariĝo okazanta en iliaj WT aŭ Keap1-mankaj ekvivalentoj [35]. Ĝenerale, ŝajnas, ke sub kondiĉoj de Nrf2-manko ATP estas produktita ĉefe en glikolizo, kaj ĉi tiu ATP estas tiam uzata parte de la F1F0-ATPazo por konservi la ??m.

Nrf2 Plibonigas Mitokondrian Grasa Acidon Ooksidado

La efiko de Nrf2-manko sur la ??m estas precipe prononcita kiam ĉeloj estas kovataj en medio sen glukozo, kaj la ??m estas ~50% pli malalta en Nrf2-KO kompare kun WT-ĉeloj [35]. Sub kondiĉoj de glukozo-senigo, mitokondria grasacida oksigenado (FAO) estas grava provizanto de substratoj por spirado kaj oksidativa fosforiligo, sugestante ke Nrf2 povas influi FAO. Efektive, la efikeco de FAO por kaj la longĉena (C16:0) saturita grasacida palmita acido kaj la mallongĉena (C6:0) heksanoika acido estas pli alta en Keap1-KO MEFoj kaj izolitaj koraj kaj hepataj mitokondrioj ol en iliaj. WT-ekvivalentoj, dum ĝi estas pli malalta en Nrf2-KO-ĉeloj kaj mitokondrioj [65]. Tiuj efikoj ankaŭ estas tre signifaj al homoj: efektive, metabolaj ŝanĝoj indikaj de pli bona integriĝo de FAO kun la agado de la TCA-ciklo estis raportitaj okazi en homaj intervenaj studoj kun dietoj riĉaj je glukorafanino, la antaŭulo de la klasika Nrf2-aktiviganto sulforafano. 66].

Dum la unua paŝo de mitokondria FAO, la por-R hidrogeno de la ?-karbono foriras kiel hidrido kiu reduktas la FAD-kofaktoron al FADH2, kiu siavice transdonas elektronojn al ubiquinone (UbQ) en la spira ĉeno, finfine kontribuante al ATP-produktado. . Dum stimulado de FAO de palmitoilcarnitino en foresto de glukozo kaŭzas la atendatan pliiĝon en la ATP-niveloj en WT kaj Keap1-KO-ĉeloj, kie la ATP-pliiĝo estas pli rapida en Keap1-KO-ĉeloj, la identa traktado produktas neniujn ATP-ŝanĝojn en Nrf2-KO. MEF-oj [65]. Ĉi tiu eksperimento pruvas ke, en foresto de Nrf2, FAO estas subpremita, kaj krome, ĝi implikas subpremadon de FAO kiel unu el la kialoj de la pli malaltaj ATP-niveloj sub kondiĉoj de Nrf2-manko [35], [64].

Precipe, homaj 293 T-ĉeloj en kiuj Nrf2 estis silentigita havas pli malaltan esprimon de CPT1 kaj CPT2 [67], du izoformojn de karnitina palmitoiltransferazo (CPT), la indico-limiganta enzimo en mitokondria FAO. En konsento, la mRNA-niveloj de Cpt1 estas pli malaltaj en hepatoj de Nrf2-KO kompare kun WT-musoj [68]. CPT katalizas la translokigon de la acilgrupo de longĉena grasa acil-CoA de koenzimo A ĝis l-carnitino kaj tiel permesas la importon de acilcarnitino de la citoplasmo en la mitokondriojn. Kvankam tio ne estis ekzamenita ĝis nun, estas eble ke aldone al la transskribaj efikoj al CPT1-esprimo, Nrf2 ankaŭ povas influi la funkcion de tiu enzimo kontrolante la nivelojn de ĝia ĉefa alostera inhibitoro, malonil-CoA. Ĉi tio estas ĉar, per mekanismo kiu estas nuntempe neklara, Nrf2 reguligas negative la esprimon de stearoyl CoA desaturase (SCD) [69] kaj citrato liazo (CL) [69], [70]. Kurioze, knokaŭto aŭ inhibicio de SCD kondukas al pliigita fosforiligo kaj aktivigo de AMP-aktivigita proteinkinazo (AMPK) [71], [72], [73], kaj oni povas konjekti ke, en la foresto de Nrf2, la SCD-niveloj. pliiĝos, siavice malpliigante AMPK-aktivecon. Tio povus esti plue kunmetita de la reduktitaj proteinniveloj de AMPK kiuj estis observitaj en hepatoj de Nrf2-KO-musoj [68], trovo kiu estas en proksima akordo kun la pliigitaj AMPK-niveloj, kiuj estis raportitaj en hepatoj de Keap1-KD. musoj [74]. Unu sekvo de la malkreskinta AMPK-agado estas la krizhelpo de sia inhibicia fosforiligo (ĉe Ser79) de acetil-CoA-karboxilazo (ACC) [75], kiu povus esti plu transkripcie suprenreguligita en foresto de Nrf2 ĉar ĝi estas subreguligita per Nrf2-aktivigo [70] ]. La alta ACC-agado, en kombinaĵo kun la suprenreguligita CL-esprimo kiu pliigos la produktadon de acetil-CoA, la substrato por ACC, povas finfine pliigi la nivelojn de la ACC-produkto, malonil-CoA. La altaj niveloj de malonil-CoA malhelpos CPT, tiel malpliigante la transporton de grasacidoj en la mitokondriojn. Finfine, Nrf2 pozitive reguligas la esprimon de CD36 [76], translokazo kiu importas grasacidojn trans plasmo kaj mitokondriaj membranoj. Tiel, unu mekanismo de kiu Nrf2 povas influi la efikecon de mitokondria FAO estas per reguligado de la importado de longĉenaj grasacidoj en la mitokondriojn.

Aldone al rekta transskriba reguligo, Nrf2 ankaŭ povas ŝanĝi la efikecon de mitokondria FAO per ĝiaj efikoj al la ĉela Redoksa metabolo. Tio povas esti aparte grava kiam Nrf2-agado estas malalta aŭ forestanta, kondiĉoj kiuj ŝanĝas la ĉelan Redoksan statuson direkte al la oksigenita ŝtato. Efektive, pluraj FAO-enzimoj estis identigitaj kiel sentemaj al redoksaj ŝanĝoj. Unu tia enzimo estas tre longĉena acil-CoA dehidrogenazo (VLCAD), kiu kontribuas pli ol 80% al la palmitoil-CoA dehidrogena agado en homaj histoj [77]. Interese, Hurd et al. [78] montris ke VLCAD enhavas cisteinrestaĵojn kiuj signife ŝanĝas sian redoksan staton sur eksponiĝo de izolitaj ratkormitokondrioj al H2O2. Plie, S-nitrosilation de murin hepata VLCAD ĉe Cys238 plibonigas la katalizan efikecon de la enzimo [79], kaj estas verŝajne ke oksigenado de la sama cisteino povas havi la kontraŭan efikon, finfine malaltigante la efikecon de mitokondria FAO. Estas tial eble ke, kvankam la esprimniveloj de VLCAD ne estas signife malsamaj en WT, Nrf2-KO, aŭ Keap1-KO MEFoj [65], la enzimaktiveco de VLCAD povus esti pli malalta en foresto de Nrf2 pro la pli altaj niveloj. de ROS.

Surbaze de ĉiuj ĉi tiuj trovoj, oni povas proponi, ke (Fig. 3): en foresto de Nrf2, la NADPH-niveloj estas pli malaltaj pro malpliigita esprimo de ME1, IDH1, G6PD kaj PGD. La niveloj de reduktita glutationo ankaŭ estas pli malaltaj pro malkreskinta esprimo de enzimoj kiuj partoprenas en ĝia biosintezo kaj regenerado kaj la pli malaltaj niveloj de NADPH kiuj estas postulataj por la konvertiĝo de la oksigenita al la reduktita formo de glutationo. La malalta esprimo de ME1 malpliigos la naĝejon de piruvato eniranta la mitokondriojn, kie glikolizo iĝas la plej grava fonto de piruvato. La generacio de NADH estas pli malrapida, kondukante al difektita agado de komplekso I kaj pliigita mitokondria ROS-produktado. La redukto de FAD al FADH2 ankaŭ estas pli malrapida, almenaŭ delvis pro malpli efika grasacida oksigenado, endanĝerigante la elektronfluon de FADH2 ĝis UbQ kaj en komplekson III. Ĉar UbQH2 estas aktiviganto de sucinato dehidrogenazo [80], bremsi ĝian formadon povas malaltigi la enzimaktivecon de sucinatodehidrogenazo. La pliigitaj niveloj de superoksido kaj hidrogena peroksido povas malhelpi kompleksan II-agadon plu [81]. La pli malalta efikeco de grasacida oksigenado kontribuas al la malkreskinta substrathavebleco por mitokondria spirado kaj ATP-produktado en oksidativa fosforiligo. Kiel kompensa mekanismo, glikolizo estas plifortigita. ATP-sintezazo funkcias inverse, kiel ATPazo, en provo konservi la ??m.

Nrf2 kaj Mitokondria Biogenezo

Estis raportite ke, komparite kun WT, la hepatoj de Nrf2-KO musoj havas pli malaltan mitokondrian enhavon (kiel determinite per la rilatumo de mitokondria al nuklea DNA); ĉi tio estas plu malpliigita per 24-h rapida en ambaŭ musoj WT kaj Nrf2-KO; kontraste, kvankam ne diferencas de WT en normalaj nutraj kondiĉoj, la mitokondria enhavo en musoj kun alta Nrf2-agado ne estas tuŝita de fastado [82]. Interese, suplementado kun la Nrf2-aktiviganto (R)-?-lipoika acido [83], [84], [85] antaŭenigas mitokondrian biogenezon en 3T3-L1 adipocitoj [86]. Du klasoj de nukleaj transskribaj reguligistoj ludas kritikajn rolojn en mitokondria biogenezo. La unua klaso estas transkripcifaktoroj, kiel ekzemple nukleaj spiraj faktoroj11 kaj 2, kiuj kontrolas la esprimon de genoj kodantaj subunuojn de la kvin spiraj kompleksoj, mitokondriaj tradukaj komponentoj, kaj hemo-biosintezaj enzimoj kiuj estas lokalizitaj al la mitokondria matrico [88]. Piantadosi et al. [89] montris ke la Nrf2-dependa transkripcia suprenreguligo de nuklea spira faktoro 1 antaŭenigas mitokondrian biogenezon kaj protektas kontraŭ la citotokseco de la kardiotoksa antraciklina kemioterapia agento doxorubicin. En kontrasto, Zhang et al. [82] raportis ke genetika aktivigo de Nrf2 ne influas la bazan mRNA-esprimon de nuklea spira faktoro 1 en la murina hepato.

La dua klaso de nukleaj transskribaj reguligistoj kun kritikaj funkcioj en mitokondria biogenezo estas transkripciaj kunaktivigantoj, kiel ekzemple peroxisome proliferator-aktivigita receptoro? kunaktivigantoj (PGC)1? kaj 1?, kiuj interagas kun transkripcifaktoroj, la baza transskriba kaj RNA-splisanta maŝinaro, kaj histon-modifantaj enzimoj [88], [90], [91]. La esprimo de la PGC1-familio de kunaktivigantoj estas influita per multaj mediaj signaloj. Traktado de homaj fibroblastoj kun la Nrf2-aktiviganto sulforafano kaŭzas pliiĝon en mitokondria maso kaj indukto de PGC1? kaj PGC1? [92], kvankam la ebla dependeco de Nrf2 ne estis ekzamenita en ĉi tiu studo. Tamen, diabetaj musoj en kiuj Nrf2 estas aŭ aktivigita per Keap1-gena hipomorfa knockdown (db/db:Keap1flox/?:Nrf2+/+) aŭ interrompita (db/db:Keap1flox/?:Nrf2?/?) havas pli malaltan hepatan PGC1? esprimniveloj ol kontrolbestoj (db/db:Keap1flox/+:Nrf2+/+) [93]. Neniuj diferencoj en la mRNA-niveloj por PGC1? vidiĝas en hepatoj de nediabetaj musoj kiuj estas aŭ WT aŭ Nrf2-KO, dum ĉi tiuj niveloj estas pli malaltaj ĉe Nrf2-troesprimantaj (Keap1-KD kaj hepataj specifaj Keap1-KO) bestoj [82]. Precipe, 24-h fasto pliigas la nivelojn de PGC1? mRNA en la hepatoj de musoj de ĉiuj gentipoj, sed la pliiĝo estas signife pli granda en hepatoj de Nrf2-KO kompare kun WT aŭ Nrf2-troesprimantaj musoj. Kompare al WT, Nrf2-KO-musoj spertantaj sepsan infekton aŭ akutan pulman vundon pro infekto montras malfortigitan transkriptan plialtigon de nuklea spira faktoro 1 kaj PGC1? [94], [95]. Kune, ĉi tiuj observoj sugestas, ke la rolo de Nrf2 en konservado de la niveloj de kaj nuklea spira faktoro 1 kaj PGC1? estas kompleksa kaj iĝas plej elstara sub kondiĉoj de streso.

Aldone al esprimo de genoj ĉifrantaj mitokondriajn proteinojn, mitokondria biogenezo postulas la sintezon de nukleotidoj. Genetika aktivigo de Nrf2 plibonigas purinan biosintezon per suprenreguligo de la pentoza fosfata vojo kaj la metabolo de folato kaj glutamino, precipe en rapide proliferanta ĉeloj (Fig. 2) [24]. Analizo de la transcriptome de mutaciulo Drosophila manka por la mitokondria serino/treonina proteinkinazo PTEN-induktita supoza kinazo 1 (PINK1) montris ke mitokondria misfunkcio kondukas al la transkripcia suprenreguligo de genoj influantaj nukleotidmetabolon [96], sugestante ke la nukleozidoj plifortigas la nukleozidojn. reprezentas mekanismon por protekto kontraŭ la neŭrotoksaj sekvoj de PINK1-manko. Nrf2 reguligas la esprimon de phosphoribosyl pyrophosphate amidotransferase (PPAT), kiu katalizas la eniron en la de novo purina nukleotida biosinteza vojo, kaj mitokondria metilentetrahidrofolato dehidrogenazo 2 (MTHFD2) (Fig. 2). Ĉi-lasta estas dufunkcia enzimo kun dehidrogenazaj kaj ciklohidrolazaj agadoj, kiu estas kritika en disponigado de kaj glicino kaj formito kiel fontoj de unu-karbonaj unuoj por purina biosintezo en rapide kreskantaj ĉeloj [97]. Tial verŝajne, ke Nrf2-aktivigo povus esti protekta kaj povus inversigi mitokondrian misfunkcion en PINK1-manko. Efektive, farmakologia aktivigo de Nrf2 per sulforafano, aŭ la triterpenoida RTA-408, restarigas ??m kaj protektas PINK1-mankhavajn ĉelojn kontraŭ dopamina tokseco [98]. Kvankam la subestaj mekanismoj ŝajnas esti kompleksaj, kune, tiuj trovoj indikas ke Nrf2-agado povas influi mitokondrian biogenezon influante la esprimnivelojn de kritikaj transkripcifaktoroj kaj kunaktivigantoj, same kiel plibonigante nukleotidbiosintezon.

Nrf2 kaj Mitokondria Iintegreco

Kvankam rekta indico ne estas ĉiam havebla, ekzistas fortaj indikoj ke Nrf2 estas grava por mitokondria integreco, precipe sub kondiĉoj de oksidativa streso. Mitokondrioj izolitaj de la cerbo kaj hepato de ratoj, al kiuj estis administritaj ununura dozo de la Nrf2-aktiviga sulforafano, estas imunaj al malfermo de la mitokondria permeabla transirporo (mPTP) kaŭzita de la oxidant tert-butilhidroperoksido [99], [100]. La mPTP, komplekso kiu permesas al la mitokondria interna membrano iĝi penetrebla al molekuloj kun masoj ĝis 1500 Da, ĵus estis identigita por esti formita de dimeroj de la F0F1-ATP-sintetazo [101]. La sulforafan-mediaciita rezisto al mPTP-malfermo korelacias kun pliigitaj antioksidaj defendoj, kaj la niveloj de mitokondria GSH, glutationperoksidazo 1, malika enzimo 3, kaj tioredoksin 2 estas ĉiuj suprenreguligitaj en mitokondriaj frakcioj izolitaj de sulforafan-traktataj bestoj [100].

Mitokondria proteina damaĝo kaj difekto en spirado kaŭzita de la elektrofila lipida peroksida produkto 4-hidroksi-2-nonenal estas mildigitaj en mitokondrioj izolitaj de la cerba kortekso de musoj traktataj kun sulforafano [102]. En rataj renaj epiteliĉeloj kaj en reno, sulforafano estas protekta kontraŭ cisplatin- kaj gentamicin-induktita tokseco kaj perdo de ??m[103], [104]. Protekto kontraŭ panelo de oksidantoj (superoksido, hidrogena peroksido, peroksinitrito) kaj elektrofiloj (4-hidroksi-2-nonenal kaj akroleino) kaj pliiĝo en mitokondriaj antioksidantaj defendoj ankaŭ estis observitaj dum traktado de rataj aortaj glatmuskolaj ĉeloj kun sulforafano [105] ]. En modelo de kontrasto-induktita akra rena vundo, membro-iskemia antaŭkondiĉo estis ĵus montrita havi protektajn efikojn, inkluzive de inhibicio de la malfermo de la mPTP kaj mitokondria ŝvelaĵo, per aktivigo de Nrf2 konsekvenca al la inhibicio de GSK3? [106].

Mitofagio, la procezo per kiu malfunkciaj mitokondrioj estas selekteme englutitaj de aŭtofagozomoj kaj liveritaj al lizozomoj por esti degraditaj kaj reciklitaj de la ĉelo, estas esenca por mitokondria homeostazo [107], [108]. Dum neniu kaŭza rilato inter Nrf2 kaj mitofagio estis establita, ekzistas indico ke la transkripcifaktoro povas esti grava en mitokondria kvalitkontrolo ludante rolon en mitofagio. Ĉi tio povus esti precipe elstara sub kondiĉoj de oksidativa streso. Tiel, en modelo de sepso, la pliiĝoj en la niveloj de la aŭtofagosoma markilo MAP1 malpeza ĉeno 3-II (LC3-II) kaj la kargoproteino p62 je 24 h post infekto estas subpremitaj en Nrf2-KO kompare kun WT-musoj [109] . Malgrand-molekula induktilo de mitofagio (nomita p62-mediaciita mitofagia induktilo, PMI) estis ĵus malkovrita; ĉi tiu 1,4-difenil-1,2,3-triazole-komponaĵo estis origine desegnita kiel Nrf2-aktiviganto, kiu interrompas la interagadon de la transskriba faktoro kun Keap1 [110]. Simile al ĉeloj en kiuj Nrf2 estas genetike suprenreguligita (Keap1-KD aŭ Keap1-KO), ĉeloj elmontritaj al PMI havas pli altan ripozon ??m. Grave, la pliiĝo en mitokondria LC3-lokigo observata post PMI-traktado de WT-ĉeloj ne okazas en Nrf2-KO-ĉeloj, sugestante la implikiĝon de Nrf2.

Laste, ultrastruktura analizo de hepataj sekcioj rivelis la ĉeeston de ŝvelintaj mitokondrioj kun reduktita kristo kaj interrompitaj membranoj en hepatocitoj de Nrf2-KO, sed ne WT, musoj kiuj estis nutritaj kun alta grasa dieto dum 24 semajnoj; precipe, ĉi tiuj hepatoj montras klarajn evidentecojn de oxidativa streso kaj inflamo [68]. Oni povas konkludi, ke Nrf2 havas kritikan rolon en konservado de mitokondria integreco sub kondiĉoj de oksidativa kaj inflama streso.

Sulforafano kaj Ĝiaj Efikoj sur Kancero, Morteco, Maljuniĝo, Cerbo kaj Konduto, Kormalsano & Pli

Izotiocianatoj estas iuj el la plej gravaj plantaj komponaĵoj, kiujn vi povas akiri en via dieto. En tio ĉi video Mi faras la plej ampleksan kazon por ili, kiu iam estis farita. Mallonga atentodaŭro? Saltu al via plej ŝatata temo alklakante unu el la tempopunktoj sube. Plena templinio sube.

Ŝlosilaj sekcioj:

  • 00:01:14 - Kancero kaj morteco
  • 00:19:04 - Maljuniĝo
  • 00:26:30 - Cerbo kaj konduto
  • 00:38:06 - Fina resumo
  • 00:40:27 – Dozo

Plena templinio:

  • 00:00:34 - Enkonduko de sulforafano, grava fokuso de la video.
  • 00:01:14 - Cruciferaj vegetaĵaj konsumo kaj reduktoj en ĉiukaŭza morteco.
  • 00:02:12 - Risko de prostata kancero.
  • 00:02:23 - Risko de kancero de veziko.
  • 00:02:34 - Pulma kancero ĉe fumantoj riskas.
  • 00:02:48 - Risko de mamkancero.
  • 00:03:13 - Hipoteze: kio se vi jam havas kanceron? (intervena)
  • 00:03:35 - Kredebla mekanismo veturado la kancero kaj morteco asociaj datumoj.
  • 00:04:38 - Sulforafano kaj kancero.
  • 00:05:32 - Bestaj pruvoj fortan efiko de brokolo-ekstraktaĵo sur vezika tumoro-evoluo en ratoj.
  • 00:06:06 - Efiko de rekta suplemento de sulforafano en pacientoj kun kancero de prostato.
  • 00:07:09 - Bioakumulado de isotiocianato-metabolitoj en reala brusta histo.
  • 00:08:32 - Inhibicio de mamkancero-stamĉeloj.
  • 00:08:53 - Historia leciono: brasikoj estis establitaj kiel havantaj sanpropraĵojn eĉ en antikva Romo.
  • 00:09:16 - La kapablo de Sulforaphane plibonigi karcinogenan ekskrecion (benzeno, akroleino).
  • 00:09:51 - NRF2 kiel genetika ŝaltilo per antioksidaj respondaj elementoj.
  • 00:10:10 - Kiel NRF2-aktivigo plibonigas karcinogenan ekskrecion per glutation-S-konjugatoj.
  • 00:10:34 - Bruselaj ŝosoj pliigas glutation-S-transferazon kaj reduktas DNA-damaĝon.
  • 00:11:20 - La trinkaĵo de brokolo pliigas benzenan ekskrecion je 61%.
  • 00:13:31 - Homogenato de brokolo pliigas antioksidajn enzimojn en la supra aervojo.
  • 00:15:45 - Cruciferaj vegetaĵaj konsumo kaj kormalsana morteco.
  • 00:16:55 - Pulvoro de brokolo plibonigas sangajn lipidojn kaj ĝeneralan riskon de kormalsano en diabetoj de tipo 2.
  • 00:19:04 - Komenco de envejeci sekcio.
  • 00:19:21 - Sulforaphane-riĉigita dieto plibonigas vivdaŭro de skaraboj de 15 ĝis 30% (en iuj kondiĉoj).
  • 00:20:34 - Graveco de malalta inflamo por longviveco.
  • 00:22:05 - Kruciferaj legomoj kaj brokolo-ŝoso-pulvoro ŝajnas redukti ampleksan varion de inflamaj markiloj en homoj.
  • 00:23:40 - Mez-video resumo: kancero, maljuniĝantaj sekcioj
  • 00:24:14 - Musaj studoj sugestas, ke sulforafano povus plibonigi adaptan imunan funkcion en maljunaĝo.
  • 00:25:18 - Sulforaphane plibonigis haran kreskon en musa modelo de kalviĝo. bildo ĉe 00: 26: 10.
  • 00:26:30 - Komenco de sekcio de cerbo kaj konduto.
  • 00:27:18 - Efiko de brokolo-ekstraktaĵo sur aŭtismo.
  • 00:27:48 - Efiko de glukorafanino sur skizofrenio.
  • 00:28:17 - Komenco de depresia diskuto (kredinda mekanismo kaj studoj).
  • 00:31:21 - Musa studo uzante 10 malsamajn modelojn de stres-induktita depresio montras sulforafanon simile efika kiel fluoxetino (prozak).
  • 00:32:00 - Studo montras rektan konsumadon de glukorafanino en musoj same efika por malhelpi depresion de socia malvenko-stresmodelo.
  • 00:33:01 - Komenco de neŭrodegenera sekcio.
  • 00:33:30 - Sulforafano kaj Alzheimer-malsano.
  • 00:33:44 - Sulforafano kaj Parkinson-malsano.
  • 00:33:51 - Sulforafano kaj malsano de Hungtington.
  • 00:34:13 - Sulforaphane pliigas varmoŝokajn proteinojn.
  • 00:34:43 - Komenco de traŭmata cerbolezo sekcio.
  • 00:35:01 - Sulforaphane injektita tuj post TBI plibonigas memoron (musstudo).
  • 00:35:55 ​​- Sulforafano kaj neŭrona plastikeco.
  • 00:36:32 - Sulforaphane plibonigas lernadon en modelo de tipo II-diabeto en musoj.
  • 00:37:19 - Sulforaphane kaj duchenne distrofia muskola
  • 00:37:44 - Inhibo de miostatina en muskolaj satelitaj ĉeloj (in vitro).
  • 00:38:06 - Malfrua-video resumo: morteco kaj kancero, DNA-damaĝo, oksidativa streso kaj inflamo, benzena ekskrecio, kardiovaskula malsano, tipo II-diabeto, efikoj al la cerbo (depresio, aŭtismo, skizofrenio, neŭrodegenerado), NRF2-vojo.
  • 00:40:27 - Pensoj pri eltrovi dozon de brokolo-ŝosoj aŭ sulforafano.
  • 00:41:01 - Anekdotoj pri burĝonado hejme.
  • 00:43:14 - Pri kuiraj temperaturoj kaj sulforafana agado.
  • 00:43:45 - Intest bakteria konvertiĝo de sulforafano de glukorafanino.
  • 00:44:24 - Suplementoj funkcias pli bone kiam kombinitaj kun aktiva mirosinazo de legomoj.
  • 00:44:56 - Kuiradoteknikoj kaj kruciferaj legomoj.
  • 00:46:06 - Isotiocianatoj kiel goitrogenoj.
D-ro Jimenez Blanka Ŝildo

Nrf2 estas transskriba faktoro, kiu ludas gravan rolon en la ĉela antioksida defenda sistemo de la homa korpo. La antioksida respondema elemento, aŭ ARE, estas reguliga mekanismo de genoj. Multaj esplorstudoj pruvis ke Nrf2, aŭ NF-E2-rilata faktoro 2, reguligas vastan gamon de ARE-movitaj genoj ĉie en pluraj specoj de ĉeloj. Nrf2 ankaŭ estis trovita ludi esencan rolon en ĉela protekto kaj kontraŭ-karcinogeneco, kiu pruvas, ke Nrf2 povas esti efika traktado en la administrado de neŭrodegeneraj malsanoj kaj kanceroj, kiujn oni kredas, ke ili estas kaŭzitaj de oksidativa streso.

D-ro Alex Jimenez DC, CCST Insight

Konkludante Remarkoj

Kvankam multaj demandoj ankoraŭ restas malfermitaj, la disponebla eksperimenta indico klare indikas, ke Nrf2 estas grava ludanto en la prizorgado de mitokondria homeostazo kaj struktura integreco. Ĉi tiu rolo fariĝas precipe kritika sub kondiĉoj de oksidativa, elektrofila kaj inflama streso kiam la kapablo suprenreguligi Nrf2-mediaciitajn citoprotektajn respondojn influas la ĝeneralan sanon kaj supervivon de la ĉelo kaj la organismo. La rolo de Nrf2 en mitokondria funkcio reprezentas alian tavolon de la larĝaj citoprotektaj mekanismoj reĝisoritaj per tiu transkripcifaktoro. Ĉar multaj homaj patologiaj kondiĉoj havas oksidativan streson, inflamon kaj mitokondrian misfunkcion kiel esencajn komponentojn de sia patogenezo, farmakologia aktivigo de Nrf2 promesas por preventado kaj kuracado de malsanoj. Ampleksa kompreno de la precizaj mekanismoj per kiuj Nrf2 influas mitokondrian funkcion estas esenca por racia dezajno de estontaj klinikaj provoj kaj povas oferti novajn biosignojn por monitorado de terapia efikeco.

Dankojn

Sciencedirect.com/science/article/pii/S0891584915002129

La celo de la ĉi-supra artikolo estis diskuti same kiel pruvi la emerĝantan rolon de Nrf2 en mitokondria funkcio. Nrf2, aŭ nuklea faktoro eritroida 2-rilata faktoro, estas emerĝanta reguligisto de ĉela rezisto al oksidantoj, kiuj povas kontribui al oksidativa streso, influante ĉelan funkcion kaj kondukante al la disvolviĝo de tokseco, kronika malsano kaj eĉ kancero. Dum la produktado de oksidantoj en la homa korpo povas servi diversajn celojn, inkluzive de ĉela divido, inflamo, imuna funkcio, aŭtofagio kaj streĉa respondo, estas esence kontroli ilian troproduktadon por malhelpi sanproblemojn. La amplekso de niaj informoj estas limigita al kiropractikaj kaj spinaj sanaj aferoj. Por diskuti la temon, bonvolu demandi D-ron Jimenez aŭ kontakti nin ĉe 915-850-0900 .

Kuraĝita de doktoro Alex Jimenez

Referencita el: Sciencedirect.com

Poŝtelefono Voku Nun Butonon H .png

Plia Tema Diskuto: Akra Dorsa Doloro

Malantaŭa doloro Estas unu el la plej kutimaj kaŭzoj de malkapablo kaj malĝojataj tagoj en la mondo. Malantaŭa doloro atribuas la duan plej oftan kialon por kuracaj oficejaj vizitoj, pli nombrata nur per supraj spiraj infektoj. Proksimume 80 procento de la loĝantaro spertos malantaŭan doloron almenaŭ unufoje dum sia vivo. La spino estas kompleksa strukturo formita de ostoj, artikoj, ligamentoj kaj muskoloj, inter aliaj molaj ŝtofoj. Pro ĉi tio, vundoj kaj / aŭ difektitaj kondiĉoj, kiel ekzemple hernaj diskoj, povas eventuale konduki al simptomoj de malantaŭa doloro. Sportaj vundoj aŭ aŭtoveturejaj vundoj estas ofte la plej ofta kaŭzo de malantaŭa doloro, tamen, kelkfoje la plej simpla movado povas havi dolorajn rezultojn. Feliĉe, alternativaj traktadoj, kiel ekzemple kiropractika zorgo, povas helpi al reteni dolorecon per la uzo de verteblaj ĝustigoj kaj manlibroj, finfine pliboniganta dolorajn reliefojn.

blogbildo de karikatura knabo

KROME KROMA | GRAVA TEMO: Rekomendita El Paso, TX Kiropractoro

***

Afiŝu Malgarantion

Profesia Kampo de Praktiko *

La informoj ĉi tie en "La Emerĝanta Rolo de Nrf2 en Mitokondria Funkcio" ne celas anstataŭigi unu-kontraŭ-unuan rilaton kun kvalifikita sanprofesiulo aŭ licencita kuracisto kaj ne estas medicina konsilo. Ni instigas vin fari sandecidojn bazitajn sur via esplorado kaj partnereco kun kvalifikita sanprofesiulo.

Blogaj Informoj kaj Ampleksaj Diskutoj

Nia informa amplekso estas limigita al Kiropractiko, muskoloskeleta, akupunkturo, fizikaj medikamentoj, bonfarto, kontribuanta etiologia viscerosomataj perturboj ene de klinikaj prezentoj, asociita somatoviscera refleksa klinika dinamiko, subluksaj kompleksoj, sentemaj sanproblemoj, kaj/aŭ funkciaj medicinaj artikoloj, temoj kaj diskutoj.

Ni provizas kaj prezentas klinika kunlaboro kun specialistoj el diversaj fakoj. Ĉiu specialisto estas regita de ilia profesia amplekso de praktiko kaj ilia jurisdikcio de licenco. Ni uzas funkciajn sanajn kaj bonfartajn protokolojn por trakti kaj subteni prizorgon por la vundoj aŭ malordoj de la muskoloskeleta sistemo.

Niaj filmetoj, afiŝoj, temoj, temoj kaj komprenoj kovras klinikajn aferojn, aferojn kaj temojn, kiuj rilatas al kaj rekte aŭ nerekte subtenas nian klinikan amplekson de praktiko.*

Nia oficejo prudente provis provizi subtenajn citaĵojn kaj identigis la koncernajn esplorstudojn subtenantajn niajn afiŝojn. Ni provizas kopiojn de subtenaj esploraj studoj haveblaj al reguligaj estraroj kaj publiko laŭ peto.

Ni komprenas, ke ni traktas aferojn, kiuj postulas plian klarigon pri tio, kiel ĝi povas helpi en aparta prizorgoplano aŭ traktado-protokolo; tial, por plu diskuti la temon supre, bonvolu bonvolu demandi D-ro Alex Jimenez, DC, Aŭ kontaktu nin ĉe 915-850-0900.

Ni estas ĉi tie por helpi vin kaj vian familion.

benoj

D-ro. Alex Jimenez A.D, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

retpoŝto: trejnisto@elpasofunctionalmedicine.com

Licencite kiel Doktoro pri Kiropraktiko (DC) en Teksaso & Nov-Meksiko*
Teksasa DC-Licenco # TX5807, Nov-Meksiko DC Licenco # NM-DC2182

Licencite kiel Registrita Flegistino (RN*) en Florido
Florida License RN License # RN9617241 (Kontrolo Nr. 3558029)
Kompakta Statuso: Plurŝtata Licenco: Rajtigita Praktiki en 40-ŝtatoj*

Nuntempe Matrikulita: ICHS: MSN* FNP (Programo pri Familio Flegistinisto)

D-ro Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Mia Cifereca Komerckarto

Denove  Ni Bonvenigas Vin¸

Nia Celo kaj Pasioj: Mi estas Doktoro pri Kiropraktiko specialigita pri progresemaj, avangardaj terapioj kaj funkciaj rehabilitaj proceduroj koncentritaj pri klinika fiziologio, totala sano, praktika forta trejnado kaj kompleta kondiĉado. Ni koncentriĝas pri restarigo de normalaj korpaj funkcioj post vundoj de kolo, dorso, mjelo kaj molaj histoj.

Ni uzas Specialigitajn Kiropractikajn Protokolojn, Bonfarajn Programojn, Funkcian kaj Integran Nutradon, Lertecon kaj Moviĝeblan Trejnadon, kaj Rehabilitajn Sistemojn por ĉiuj aĝoj.

Kiel etendaĵo al efika rehabilitado, ni ankaŭ ofertas al niaj pacientoj, handikapitaj veteranoj, atletoj, junaj kaj maljunuloj diversan biletujon da fortekipaĵo, alt-efikecajn ekzercojn kaj altnivelajn lertajn traktadojn. Ni kuniĝis kun la ĉefaj kuracistoj, terapiistoj kaj trejnistoj de la urboj por provizi altnivelajn konkurencivajn atletojn la eblecojn puŝi sin al siaj plej altaj kapabloj ene de niaj instalaĵoj.

Ni estis benitaj uzi niajn metodojn kun miloj da El Pasoans dum la lastaj tri jardekoj, permesante al ni restarigi la sanon kaj taŭgecon de niaj pacientoj dum efektivigado de esploritaj ne-kirurgiaj metodoj kaj funkciaj bonfartaj programoj.

Niaj programoj estas naturaj kaj uzas la kapablon de la korpo atingi specifajn mezurajn celojn, prefere ol enkonduki malutilajn kemiaĵojn, polemikajn hormonan anstataŭaĵon, nedeziratajn kirurgiojn aŭ toksomaniajn drogojn. Ni volas, ke vi vivu funkcian vivon, kiu estas plenumita kun pli da energio, pozitiva sinteno, pli bona dormo kaj malpli da doloro. Nia celo estas finfine povigi niajn pacientojn konservi la plej sanan vivmanieron.

Kun iom da laboro, ni povas atingi optimuman sanon kune, ne gravas la aĝon aŭ malkapablo.

Aliĝu al ni por plibonigi vian sanon por vi kaj via familio.

Ĉio temas pri: VIVI, AMI & MATERI!

Bonvenon & Dio Benu

EL PASO LOKIĜOJ

Orienta Flanko: Ĉefa Kliniko*
11860 Vista Del Sol, Ste 128
telefono: 915-412-6677

Centra: Centro de Rehabilitado
6440 Enirejo Orienta, Ste B
telefono: 915-850-0900

Nordoriento Centro de Rehabilitado
7100 Airport Blvd, Ste. C
telefono: 915-412-6677

D-ro Alex Jimenez DC, MSACP, CIFM, IFMCP, ATN, CCST
Mia Cifereca Komerckarto

Loko de la kliniko 1

Adreso: 11860 Vista Del Sol Dr Suite 128
El Paso, TX 79936
Telefonon
: (915) 850-0900
retpoŝtoSendi retleteron
retejoDrAlexJimenez.com

Loko de la kliniko 2

Adreso: 6440 Enirejo Orienta, Konstruaĵo B
El Paso, TX 79905
telefono: (915) 850-0900
retpoŝtoSendi retleteron
retejoElPasoBackClinic.com

Loko de la kliniko 3

Adreso: 1700 N Zaragoza Rd # 117
El Paso, TX 79936
telefono: (915) 850-0900
retpoŝtoSendi retleteron
retejoChiropracticScientist.com

Nur Ludu Fitness & Rehab*

Adreso: 7100 Airport Blvd, Suite C
El Paso, TX 79906
telefono: (915) 850-0900
retpoŝtoSendi retleteron
retejoChiropracticScientist.com

Push As Rx & Rehab

Adreso: 6440 Enirejo Orienta, Konstruaĵo B
El Paso, TX 79905
Telefonon
: (915) 412-6677
retpoŝtoSendi retleteron
retejoPushAsRx.com

Premu 24/7

Adreso: 1700 E Cliff Dr
El Paso, TX 79902
Telefonon
: (915) 412-6677
retpoŝtoSendi retleteron
retejoPushAsRx.com

REGISTRO DE EVENTOJ: Vivaj Eventoj kaj Retebinaroj*

(Venu Aliĝu al Ni kaj Registriĝu Hodiaŭ)

Voku (915) 850-0900 Hodiaŭ!

Taksita Plej Alta Doktoro kaj Specialisto de El Paso de RateMD* | Jaroj 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 & 2021

Plej bona Kiropractoro En El Paso

Skanu QR-Kodon Ĉi tie - Konektu Ĉi tie Kun D-ro Jimenez Persone

Qrcode Kiropractoro
D-ro Jimenez QR-Kodo

Pliaj Retaj Ligiloj kaj Rimedoj (Haveblaj 24/7)

  1. Interretaj rendevuoj aŭ konsultoj:  bit.ly/Book-Reta-Rendevuo
  2. Enreta Formo pri Interreta Fizika Vundo / Akcidento:  bit.ly/Fill-Out-Your-Online-History
  3. Interreta Funkcia Medicina Takso:  bit.ly/functionmed

Malgarantio *

La ĉi tieaj informoj ne celas anstataŭigi unu-kontraŭ-unuan rilaton kun kvalifikita sano-profesiulo, licencita kuracisto, kaj ne estas medicina konsilo. Ni instigas vin fari viajn proprajn sanprizorgajn decidojn surbaze de via esplorado kaj partnereco kun kvalifikita sano-profesiulo. Nia informa amplekso estas limigita al kiropractiko, muskoloskeletaj, fizikaj medikamentoj, bonfarto, sentemaj sanproblemoj, funkciaj medicinaj artikoloj, temoj kaj diskutoj. Ni provizas kaj prezentas klinikan kunlaboron kun specialistoj de larĝa gamo de disciplinoj. Ĉiu specialisto estas regita de ilia profesia amplekso de praktiko kaj ilia jurisdikcio de licenco. Ni uzas funkciajn sanajn kaj bonfartajn protokolojn por trakti kaj subteni prizorgon por la vundoj aŭ malordoj de la muskoloskeleta sistemo. Niaj videoj, afiŝoj, temoj, temoj kaj komprenoj kovras klinikajn aferojn, aferojn kaj temojn kiuj rilatas kaj subtenas, rekte aŭ nerekte, nian klinikan amplekson de praktiko.* Nia oficejo faris akcepteblan provon provizi subtenajn citaĵojn kaj identigis. la koncerna esplorstudo aŭ studoj subtenantaj niajn afiŝojn. Ni provizas kopiojn de subtenaj esploraj studoj haveblaj al reguligaj estraroj kaj publiko laŭ peto.

Ni komprenas, ke ni traktas aferojn, kiuj postulas plian klarigon pri tio, kiel ĝi povas helpi en aparta prizorgoplano aŭ traktado-protokolo; tial, por plu diskuti la temon supre, bonvolu bonvolu demandi D-ro. Alex Jimenez Aŭ kontaktu nin ĉe 915-850-0900.

D-ro. Alex Jimenez A.D, MSACP, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

retpoŝto: trejnisto@elpasofunctionalmedicine.com

telefono: 915-850-0900

Licencita en Teksaso kaj Nov-Meksiko *

D-ro Alex Jimenez DC, MSACP, CIFM, IFMCP, ATN, CCST
Mia Cifereca Komerckarto

Afiŝu Malgarantion

Profesia Kampo de Praktiko *

La informoj ĉi tie en "Malsamaj Tipoj de Salo: Ĉio Pri Koloro, Teksturo kaj Profitoj" ne celas anstataŭigi unu-kontraŭ-unuan rilaton kun kvalifikita sanprofesiulo aŭ licencita kuracisto kaj ne estas medicina konsilo. Ni instigas vin fari sandecidojn bazitajn sur via esplorado kaj partnereco kun kvalifikita sanprofesiulo.

Blogaj Informoj kaj Ampleksaj Diskutoj

Nia informa amplekso estas limigita al Kiropractiko, muskoloskeleta, akupunkturo, fizikaj medikamentoj, bonfarto, kontribuanta etiologia viscerosomataj perturboj ene de klinikaj prezentoj, asociita somatoviscera refleksa klinika dinamiko, subluksaj kompleksoj, sentemaj sanproblemoj, kaj/aŭ funkciaj medicinaj artikoloj, temoj kaj diskutoj.

Ni provizas kaj prezentas klinika kunlaboro kun specialistoj el diversaj fakoj. Ĉiu specialisto estas regita de ilia profesia amplekso de praktiko kaj ilia jurisdikcio de licenco. Ni uzas funkciajn sanajn kaj bonfartajn protokolojn por trakti kaj subteni prizorgon por la vundoj aŭ malordoj de la muskoloskeleta sistemo.

Niaj filmetoj, afiŝoj, temoj, temoj kaj komprenoj kovras klinikajn aferojn, aferojn kaj temojn, kiuj rilatas al kaj rekte aŭ nerekte subtenas nian klinikan amplekson de praktiko.*

Nia oficejo prudente provis provizi subtenajn citaĵojn kaj identigis la koncernajn esplorstudojn subtenantajn niajn afiŝojn. Ni provizas kopiojn de subtenaj esploraj studoj haveblaj al reguligaj estraroj kaj publiko laŭ peto.

Ni komprenas, ke ni traktas aferojn, kiuj postulas plian klarigon pri tio, kiel ĝi povas helpi en aparta prizorgoplano aŭ traktado-protokolo; tial, por plu diskuti la temon supre, bonvolu bonvolu demandi D-ro Alex Jimenez, DC, Aŭ kontaktu nin ĉe 915-850-0900.

Ni estas ĉi tie por helpi vin kaj vian familion.

benoj

D-ro. Alex Jimenez A.D, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

retpoŝto: trejnisto@elpasofunctionalmedicine.com

Licencite kiel Doktoro pri Kiropraktiko (DC) en Teksaso & Nov-Meksiko*
Teksasa DC-Licenco # TX5807, Nov-Meksiko DC Licenco # NM-DC2182

Licencite kiel Registrita Flegistino (RN*) en Florido
Florida License RN License # RN9617241 (Kontrolo Nr. 3558029)
Kompakta Statuso: Plurŝtata Licenco: Rajtigita Praktiki en 40-ŝtatoj*

Nuntempe Matrikulita: ICHS: MSN* FNP (Programo pri Familio Flegistinisto)

D-ro Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Mia Cifereca Komerckarto